Варфариновий некроз

Варфариновий некроз – це рідкісне ускладнення антикоагулянтної терапії, що характеризується омертвінням шкірного покриву різних ділянках тіла. Найчастіше негативний ефект виникає у пацієнтів із вродженим дефіцитом антикоагулянтів та іншими варіантами тромбофілії. Стан проявляється геморагічні висипання, які трансформуються в глибокі виразки та некроз тканин. Для діагностики використовують дані огляду та анамнезу, результати лабораторних досліджень (біохімічного аналізу крові, коагулограми). Лікування потребує корекції схеми прийому антикоагулянтів, місцевої медикаментозної та хірургічної обробки уражених зон.

Історія вивчення варфаринового некрозу налічує понад 80 років, причинно-наслідковий зв’язок між омертвінням м’яких тканин та прийомом антикоагулянтів було встановлено наприкінці 1950-х років. Хоча некроз має назву «варфариновий», аналогічні зміни можливі при пероральному прийомі будь-яких медикаментів групи антагоністів вітаміну К (АВК). Частота ускладнення варіює від 0,01 до 0,1% серед усіх пацієнтів, які проходять лікування варфарином. У 75% випадків патологія розвивається у жінок, суттєвих вікових відмінностей серед хворих не виявлено.

Варфарин – один із найвідоміших антикоагулянтів, який відноситься до групи АВК. Він поступово пригнічує активність факторів згортання, які залежать від наявності вітаміну К, завдяки чому знижує ризик тромбоутворення та тромбоемболічних ускладнень. Терапевтичні дози препарату пригнічують концентрацію активних форм коагулянтів у середньому на 30-50%. Максимальний ефект розвивається через 3-4 дні застосування.

Поява варфаринового некрозу не залежить від дози ліків. Головним фактором ризику називають вроджену або набуту тромбофілію, обумовлену дефіцитом протеїнів S та С, аномаліями генів протромбіну та фактора V (мутація Лейдена). Ризик ураження шкіри зростає при гепарин-індукованій тромбоцитопенії, антифосфоліпідному синдромі. У розвитку пізніх випадків некрозу не виключено роль негативних лікарських взаємодій при поліпрагмазії.

Незважаючи на багаторічні дослідження варфаринового некрозу, точних механізмів його розвитку поки не встановлено. Більшість дослідників сходяться на думці, що шкірні зміни обумовлені різким зниженням рівня вітаміну К-залежних компонентів згортання крові, до яких відносять фактори II, VII, IX і X. Важливе значення має зменшення кількості протеїнів C і S, які мають антикоагулянтні властивості.

Вищеназвані фактори мають різні періоди напіврозпаду, тому при прийомі варфарину посилюється дисбаланс між згортання і протизгортання системами крові. На початковому етапі переважає стан гіперкоагуляції, що супроводжується множинними тромбозами в капілярах дерми. Розлад кровопостачання на тлі існуючих порушень, що стали причиною прийому антикоагулянтів, викликає локальні некрози шкіри та м’яких тканин, що підлягають.

Більшість випадків некрозу шкіри розвивається протягом перших 10 діб антикоагулянтної терапії, пік діагностики посідає період з 3 по 6 день прийому АВК. Крім класичних варіантів, у клінічній гематології описані атипові форми відстроченого некрозу, що розвивається через кілька місяців після старту лікування. Найпізніший випадок, що має достовірний зв’язок із дією варфарину, зареєстрований через 15 років після початку застосування ліків.

Ускладнення варфаринотерапії починається з набряклості, почервоніння та хворобливості зон шкіри, на яких у майбутньому виникнуть характерні ознаки некрозу. Спочатку на тілі з’являється одна або кілька червоних бляшок, які мають чіткі межі та щільну консистенцію. Досить швидко вони перетворюються на некротичні осередки чорного або фіолетового кольору, на поверхні яких формуються геморагічні бульбашки, виразки та струпи.

Некротичні осередки розташовуються на животі, сідницях та стегнах – зонах тіла, які мають великий обсяг підшкірної клітковини. У жінок найчастіше уражаються молочні залози. Ознаки патології також можуть торкатися шкірних покривів гомілки та передпліччя, інші локалізації зустрічаються вкрай рідко. У 30% пацієнтів варфариновий некроз проявляється множинними та асиметричними ділянками омертвіння, які одночасно виникають на тулубі та кінцівках.

Ділянки варфаринового некрозу характеризуються глибоким ураженням тканин, що зумовлює сильний больовий синдром та повільне загоєння. Тривалий час у вогнищах зберігаються порушення мікроциркуляції та трофіки тканин, дома відмерлих тканин формуються грубі неестетичні рубці. Після припинення прийому препарату не відбувається різкого поліпшення, як за інших лікарсько-індукованих ускладнень, що ускладнює підбір терапії.

Ще одним небезпечним ускладненням некрозу після варфаринотерапії називають приєднання вторинної бактеріальної інфекції. Це відбувається при недотриманні стерильності під час догляду за ранами вдома чи стаціонарі. На уражених ділянках шкіри виникають великі осередки запалення та гнійного розплавлення тканин. Пізніше початок лікування та неправильний підбір антибіотиків можуть стати причиною генералізації інфекції з розвитком сепсису та септикопіємії.

Обстеження пацієнта з підозрою на варфариновий некроз проводить лікар-гематолог або інший профільний фахівець, який призначив антикоагулянтну терапію. За показаннями до діагностики підключають хірурга. Вирішальне значення має детальний збір скарг та анамнезу захворювання, щоб визначити зв’язок симптоматики із прийомом препаратів АВК. На додаток до клінічних методів призначаються такі види досліджень:

• Коагулограма. При стандартній оцінці активності системи згортання крові визначається збільшення протромбінового часу, пригнічення фібринолітичної активності. Для отримання повної картини захворювання додатково проводять аналізи на специфічні білки C і S, фактори згортання, для активації яких потрібна участь вітаміну К.
• Біохімічне дослідження крові. У більшості пацієнтів визначають помірне підвищення загального білірубіну за рахунок непрямої фракції, збільшення рівня сечовини та креатиніну, що відображає неспецифічні проблеми в обміні речовин та роботі системи крові. Також характерно зростання концентрації С-реактивного білка.
• УЗДГ судин. Ультразвукова візуалізація використовується при некрозі верхніх чи нижніх кінцівок. Діагностика необхідна виключення тромбозів, у яких також спостерігаються ознаки циркуляторних і трофічних порушень. Сонографія обов’язково призначається хворим із супутнім варикозним розширенням вен, постфлебектомічним синдромом.

Диференційна діагностика

При постановці діагнозу необхідно виключити ускладнення гепаринової терапії, які характеризуються геморагічною висипкою та локальним омертвінням тканин. Вирішальну роль відіграє збір анамнезу та оцінка схеми антикоагулянтної терапії, що застосовується у пацієнта. У спірних випадках диференціальна діагностика проводиться з тромбозами, геморагічним васкулітом, дією фізичних факторів (переохолодження, електротравма, іонізуюче випромінювання).

Відмова від застосування АВК – перший крок терапії. Пацієнтам з ознаками варфаринового некрозу рекомендовано перехід на ін’єкційні гепарини, які вводяться внутрішньовенно чи підшкірно. Лікування доповнюють вітаміном К, який виступає прямим антагоністом варфарину та зменшує його негативні ефекти. Застосування концентрату протеїну С як патогенетична терапія має великі перспективи, проте пов’язане з практичними складнощами.

Подальше ведення пацієнта проводиться за класичними законами хірургії. При легкому варіанті ураження шкіри обмежуються антисептичною обробкою та використанням стерильних пов’язок, щоб не допустити вторинного інфікування. Ускладнені види некрозу вимагають хірургічної санації рани, видалення незворотно змінених тканин (некректомії), після чого триває місцева антибактеріальна та гояча терапія.

Віддалені наслідки залежать від глибини та розмірів некротичних вогнищ на шкірі. Глибокі поразки залишають косметичні дефекти, які викликають серйозний дискомфорт у хворого, вимагають проведення пластичних операцій відновлення естетики тіла. Особливу небезпеку варфариновий некроз є для людей з цукровим діабетом, атеросклерозом та іншими патологіями, що супроводжуються порушеннями мікроциркуляції.

Щоб зменшити ризик розвитку ускладнення, необхідно правильно визначати показання до призначення варфарину та оптимізувати схему його застосування. Рекомендовано починати з мінімальних дозувань та поступово збільшувати їх під контролем показників МНО крові. На особливу увагу заслуговує варфаринотерапія у хворих з тромбофіліями, яким роз’яснюють початкові ознаки некрозу і необхідність негайного звернення до лікаря в такій ситуації.