Волосатоклітинний лейкоз

Волосатоклітинний лейкоз – це хронічний B-клітинний лімфопроліферативний процес, що протікає з переважним ураженням кісткового мозку та селезінки. Клінічно проявляється гепатоспленомегалією, лімфаденопатією, лімфоцитозом із «волохатими» лімфоцитами, панцитопенією. Діагноз встановлюється з урахуванням даних картини крові, імунофенотипування лімфоцитів, УЗД/КТ органів черевної порожнини, кістковомозкової пункції. Специфічне лікування включає застосування ІФН-α, антагоністів пуринів, BRAF-інгібітора, моноклональних антитіл та ін. Іноді ефективна спленектомія.

Волосатоклітинний лейкоз (ВЛК) – онкогематологічне захворювання, характерними ознаками якого є дефіцит усіх клітинних елементів крові, наявність «ворсинчастих» лімфоцитів, збільшення селезінки, вісцеральних та парієтальних лімфовузлів. У дорослій популяції частку ВЛК припадає до 2% всіх лейкемій або 8% від інших хронічних лімфолейкозів. Приріст нових випадків гемобластозу становить 1:150 000 на рік. Середній вік маніфестації – 50-55 років, хоча не виключається більш ранній дебют захворювання. У чоловіків волосатоклітинний лейкоз розвивається в 2-4 рази частіше, ніж у жінок.

Етіологія волосатоклітинного лейкозу продовжує вивчатися. На сьогодні достовірно відомо, що понад 95% випадків ВКЛ пов’язані з активуючою мутацією V600E – заміною амінокислоти валіну на глутамін (Val600Glu) у 600-му кодоні гена BRAF. Ця мутація також є домінуючою при меланомі, може зустрічатися при інших злоякісних пухлинах: колоректальному раку, НМРЛ (недрібноклітинному раку легені), папілярному раку щитовидної залози.

Точні фактори, що запускають проліферацію лімфоїдних клітин, не з’ясовано. Імовірними детермінантами вважаються:

• обтяжена сімейна спадковість за лейкозами;
• контакт із канцерогенами: радіацією, хімікатами (у т. ч. проведення променевої терапії, хіміотерапії);
• етнічна приналежність (волосатоклітинний лейкоз частіше діагностується серед євреїв-ашкеназі).

Ген BRAF та продукт його експресії – білок серин-треонінова протеїнкіназа – беруть участь у функціонуванні сигнальних шляхів, які відповідають за клітинний поділ та диференціювання. Білок B-Raf присутній у неактивному стані у багатьох типах клітин. Мутація V600E у гені BRAF сприяє підтримці кінази B-Raf у постійно активному стані, що має критичне значення у формуванні злоякісних пухлин різних тканин.

При волосатоклітинному лейкозі виявляється клон В-лімфоцитів на пізній стадії диференціювання, що мають тонкі ворсинчасті вирости («волосаті» лімфоцити), кругле або витягнуте ядро, оточене блідо-блакитною цитоплазмою. Найбільшою мірою патологічно змінені В-лімфоцити інфільтрують кістковий мозок, червону пульпу селезінки, синусоїди печінки, що зумовлює характерну клінічну тріаду: панцитопенію, спленомегалію, гепатомегалію.

Клон патологічних лімфоцитів виробляє ряд факторів, що сприяють їх виживанню та подальшій проліферації: фактор некрозу пухлини, фактор росту фібробластів, інтерлейкіни 4 і 6. Панцитопенія при ВЛК обумовлена ​​декількома механізмами: гіперспленізмом, інфільтрацією та фіброзом кісткою.

На підставі клінічних проявів в онкогематології розрізняють дві форми волосатоклітинного лейкозу:

• класичну (індолентну) – трапляється у 80-90% пацієнтів; характеризується спленомегалією та панцитопенією.
• варіантну (лейкемічну, пролімфоцитарну) – на неї припадає 10-20% клінічних спостережень; характеризується відсутністю лейкопенії, агресивним перебігом та несприятливим прогнозом.

Загальноприйнятого поділу ВЛК на стадії не розроблено. Насправді первинно виявлені випадки стадують по фазах течії: початкова і розгорнута. За відповіддю на стандартну терапію виділяють часткову/повну ремісію, резистентний перебіг, ранній/пізній рецидив.

Класичний ВЛК розвивається поступово, протягом багатьох років. У 20% випадків захворювання виявляється випадково при обстеженні, проте зустрічаються агресивні, швидко прогресуючі варіанти волосатоклітинного лейкозу. Найбільш характерними клінічними маркерами виступають спленомегалія (72-86%), цитопенія, присутність у крові «волохатих» лімфоцитів (95%). Інші симптоми (гепатомегалія, лімфаденопатія) менш патогномонічні.

Збільшення селезінки може варіювати від незначного до гігантського, що викликає біль у лівому підребер’ї. Рідше трапляються варіанти гемобластозу без спленомегалії. Приблизно у 20% хворих виявляється супутня гепатомегалія. Від 10% до 25% випадків волосатоклітинного лейкозу супроводжується збільшенням абдомінальних, рідше – внутрішньогрудних, периферичних лімфовузлів.

У крові відзначається зменшення всіх клітинних форм: лейкопенія (моноцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз), анемія, тромбоцитопенія. Наслідком панцитопенії стає стомлюваність, задишка, запаморочення, геморагічний синдром. Кількість ворсинчастих лімфоцитів може бути різною (від 2 до 90%).

Іноді відзначається ураження кісток скелета: хребта, крижів, кісток тазу, що супроводжується больовим синдромом. Течія волосатоклітинного лейкозу нерідко буває асоційована з аутоімунними захворюваннями (склеродермією, дерматоміозитом, вузликовим періартеріїтом), а також хворобами крові (мастоцитозом, парапротеїнемією). Вкрай рідко (1%) ВКЛ поєднується з хронічним лімфолейкозом.

Серйозну небезпеку при волосатоклітинному лейкозі являють опортуністичні інфекції. У хворих часто відзначаються мікози (аспергільоз, криптококоз, пневмоцистоз), протозоози (токсоплазмоз), бактеріальні інфекції (мікобактеріози, легіонельоз, листериоз). Нерідко зустрічаються міжм’язові флегмони та абсцеси, пневмонії. Інфекційні процеси схильні до генералізації, можуть ускладнюватися сепсисом з летальним результатом.

Можливе виникнення спонтанних кровотеч, що важко купуються. Волосатоклітинний лейкоз асоційований з підвищеним ризиком розвитку злоякісних неоплазій різних локалізацій. Нейролейкоз не характерний. Масивна спленомегалія може призвести до розриву селезінки.

Волосатоклітинний лейкоз діагностується за сукупністю клінічних, інструментальних та лабораторних даних. Хворим необхідна консультація лікаря-гематолога. При огляді за ВЛК свідчить збільшення меж печінки та селезінки, іноді – лімфовузлів, що пальпуються. На анемічний синдром побічно вказують скарги на слабкість, миготіння «мушок», задишку при навантаженні, запаморочення. Можливі гіпертермія, кровотечі, часті інфекції. Основні методи підтверджуючої діагностики включають:

1. Клінічний аналіз крові. Розгорнутий ОАК з лейкоцитарною формулою виявляє агранулоцитоз, моноцитопенію, тромбоцитопенію, зниження гемоглобіну. На цьому фоні відзначається абсолютний лімфоцитоз з наявністю «волохатих» клітин – такий вид надають їм нерівні, уривчасті контури цитоплазми.
2. Біопсія кісткового мозку. Пунктат при волосатоклітинному лейкозі вдається одержати важко через вираженого фіброзу кісткового мозку (суха пункція). У прикладі матеріалу спостерігається пригнічення паростків гемопоезу, парадокс «бджолиних стільників» (ділянки розрідження). Також виявляються ворсинчасті лімфоцити, інфільтрація кісткового мозку лейкемічними клітинами.
3. Імунофенотипування лімфоцитів. Проводиться методом проточної цитометрії у зразку крові чи кісткового мозку. Характерним є виявлення наступних імунофенотипових маркерів: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD85. Відсутня експресія антигенів CD5, CD10, CD23, CD43.
4. Генетична діагностика Спрямована на пошук мутації BRAF V600E у лімфоїдних клітинах крові або кістково-мозкового пунктату. Аналіз виконується методом ПЛР чи ІГХ. Цей генний дефект виявляється більш ніж у 90% випадків волосатоклітинного лейкозу.
5. Інші випробування. Специфічним діагностичним критерієм ВКЛ є виявлення у цитоплазмі патологічних клітин тартрат-резистентної кислої фосфатази (TRAP). Імунохімічне дослідження виявляє секрецію полі-або моноклональних імуноглобулінів (частіше IgG3) у сироватці крові, білок Бенс-Джонса у сечі.
6. УЗД та КТ. Ехоструктуру та розміри селезінки оцінюють за допомогою УЗД ОБП. Для візуалізації стану вісцеральних лімфовузлів показано КТ черевної порожнини, КТ органів грудної клітки. З метою виключення ураження кісткової тканини виконується КТ хребта та кісток.

Диференційна діагностика

У ході діагностики волосатоклітинного лейкозу виключаються інші гематологічні, пухлинні та інші захворювання, що протікають зі спленомегалією, панцитопенією, лімфоцитозом:

У початковій безсимптомній фазі здійснюється спостереження, лікування призначається у розгорнутій стадії ВЛК. Показаннями до старту терапії є наростаюча панцитопенія, виражена спленомегалія, інфекційні ускладнення. Використання цитостатичних препаратів та глюкокортикостероїдів не дає ефекту. Для лікування волосатоклітинного лейкозу застосовується:

• Інтерферонотерапія. Рекомендується як стартова терапія пацієнтам з вперше діагностованим ВЛК. Ефективність лікування інтерфероном альфа становить 70-80%, проте повна ремісія зазвичай не досягається.
• Антагоністи пуринів. Є основними препаратами для терапії ВЛК. Цитостатики цієї групи показали ефективність як у вперше виявлених хворих з волосатоклітинним лейкозом, так і у тих, хто вже отримував інше лікування. Відсутність рецидивів протягом 5 років після проходження курсу лікування спостерігається у 80% випадків.
• Інші лікарські засоби. При рефрактерних до лікування формах волосатоклітинного лейкозу вдаються до призначення інгібітора BRAF-кіназ (при доведеній мутації BRAFV600E). Також можливе включення до схеми терапії алкілуючих препаратів як монотерапії або у поєднанні з моноклональними антитілами.
• Супровідна терапія. У разі розвитку системних інфекційних ускладнень призначаються протимікробні препарати. Пацієнтам із вираженою анемією рекомендовано короткочасний курс еритропоетину.
• Спленектомія. Видалення селезінки швидко нормалізує картину крові. Однак у ряду пацієнтів ремісія виявляється недовгою, що потребує подальшого підключення медикаментозної терапії. Як перший етап лікування, операція показана головним чином при рецидивуючих кровотечах та інфекціях.

Волосатоклітинний лейкоз має тенденцію до рецидивуючого перебігу. Протягом 5-річного терміну спостереження рецидиви виникають у 35% пацієнтів, протягом 10 років – 50%. Без лікування тривалість життя хворих на ВЛК становить менше 5 років. Методи первинної профілактики волосатоклітинного лейкозу не розроблені. Після завершення курсової терапії усі пацієнти повинні спостерігатися у онкогематолога з контролем ОАК двічі на рік та УЗД селезінки щорічно. Своєчасне протирецидивне лікування дозволяє досягти часткової чи повної ремісії, збільшити тривалість життя.