Вроджені нейтропенії

Вроджені нейтропенії – це група генетично детермінованих захворювань, які характеризуються зниженням рівня нейтрофілів нижче 1500/мкл, а у дітей до 1 року – нижче 1000/мкл. Клінічно це проявляється приватними бактеріальними інфекціями, затримкою у психофізичному розвитку. Найбільш поширеною ознакою вроджених нейтропеній є часті гінгівіти та стоматити. Діагноз виставляється на підставі анамнезу, даних огляду, загального аналізу крові та мієлограми. Тактика лікування залежить від форми патології. Для стимуляції синтезу нейтрофілів гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

Вроджені нейтропенії – це група спадкових патологій, які передаються за аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом і проявляються зменшенням кількості нейтрофілів у периферичній крові. Всі захворювання, що входять до цієї групи, були описані у ХХ столітті:

• синдром Костмана – у 1956 році;
• сімейна доброякісна нейтропенія – 1939 року;
• циклічна нейтропенія – 1910 року;
• синдром «лінивих лейкоцитів» – 1964 року.

Трапляються дані патології рідко. Поширеність коливається від 1-2:100000 до 1 випадку на 1 млн. немовлят. Уродженими нейтропеніями з однаковою частотою хворіють як хлопчики, і дівчатка. Прогноз залежить від форми захворювання, при синдромі Костмана летальність сягає 97-100%, тоді як за сімейної доброякісної нейтропенії результат, зазвичай, сприятливий.

Вроджені нейтропенії – це генетично обумовлені захворювання, які успадковуються за аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом. Синдром Костмана проявляється мутацією в гені ELA2, що знаходиться на 19р13.3. Цей ген кодує фермент – нейтрофільну еластазу. Точна роль її невідома, але найімовірніше, при її дефекті у нейтрофілів ще в кістковому мозку запускається процес апоптозу.

Рідше ця патологія може бути викликана дефектами генів GFII і 6-CSFR, що кодують фактор активації еластази нейтрофілів та рецептори до гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора. Циклічна вроджена нейтропенія також розвивається на тлі мутації ELA2, проте апоптоз при даній формі проходить не так інтенсивно, що забезпечує менш виражений дефіцит нейтрофілів. Ці дві форми вроджених нейтропенії успадковуються за аутосомно-рецесивним типом.

Синдром «лінивих лейкоцитів» виникає і натомість порушення процесу виходу гранулоцитів з кісткового мозку системний кровотік. Патогенез цієї форми вродженої нейтропенії ґрунтується на мутації білка, що кодує клітинну мембрану нейтрофілів, а також на їх прискореному апоптозі. При сімейній доброякісній нейтропенії у дітей порушується процес диференціації гранулоцитів у кістковому мозку – нейтрофіли залишаються на стадії метамієлоцитів. Також існує ціла низка вроджених синдромів, одним із проявів яких є зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів. Сюди відносяться синдром гіпер-IgM, ретикулярна дисгенезія, синдром Чедіака-Хігасі, синдром Швахмана-Даймонда, Барта та ін.

У педіатрії нейтропенії поділяються на вроджені та набуті форми. До вроджених належать:

• Синдром Костмана. В основі захворювання лежить ранній апоптоз та відсутність у периферичній крові зрілих форм нейтрофільних лейкоцитів. У кістковому мозку визначаються клітини, що проліферують, до мієлоцитів. Характеризується тяжкою клінічною картиною вже на перших місяцях життя.
• Циклічна нейтропенія. Дана форма вродженої нейтропенії проявляється недостатнім гранулоцитопоез, який має повторюваний характер. Клінічні симптоми виникають одночасно з епізодами агранулоцитозу.
• Сімейна доброякісна нейтропенія. В основі цієї форми вродженої нейтропенії лежить порушення дозрівання нейтрофілів. Клінічно проявляється рідко. Специфічного лікування не потребує.
• Синдром «лінивих лейкоцитів». Суть захворювання полягає у порушенні хемотаксису нейтрофілів. Виявляється частими запальними захворюваннями вже з дитинства.

Клінічні картини різних форм уродженої нейтропенії мають як загальні аспекти, і певні відмінності. При всіх видах часто виникають запальні захворювання органів, які тісно контактують із зовнішнім середовищем і найбільш чутливі до ослаблення імунної системи. Сюди відносяться шкіра, слизова оболонка рота, трахеобронхіальне дерево, легені, зовнішнє та середнє вухо. Також майже завжди присутні астеновегетативний та інтоксикаційний синдроми. Однак вік, у якому маніфестує вроджена нейтропенія, частота та ступінь тяжкості загострень можуть суттєво варіювати.

Синдром Костмана характеризується вираженою симптоматикою вже у перші місяці життя дитини. Первинні ознаки – лихоманка неясної етіології, часті бактеріальні захворювання шкіри та підшкірної жирової клітковини (фурункули, флегмони). У таких дітей повільно гояться пупкові ранки, погано піддається лікуванню омфаліт. Може спостерігатися затримка у психічному та фізичному розвитку. Поступово приєднуються гепатоспленомегалія та лімфаденопатія. Характерна ознака вродженої нейтропенії – ураження слизових оболонок рота та ясен (гінгівіт та стоматит). При синдромі Костмана також відзначаються рецидивні пневмонії, абсцеси легень, цистити, отити, уретрити, пієлонефрити, гастродуоденіти, парапроктити, перитоніти і т. д. Всі перераховані патології схильні до генералізації, що без раннього лікування призводить до розвитку.

Циклічна нейтропенія проявляється у віці до 1 року. Також характеризується ураженням шкіри, зовнішнього вуха, слизових оболонок рота та ясен. Типовою особливістю цієї форми вродженої нейтропенії є періодичність рецидивів. Загострення можуть виникати кожні 14-49 днів, найчастіше кожні 3 тижні. У важких випадках, особливо при інфікуванні анаеробною мікрофлорою, розвиваються важкі ускладнення у вигляді перитоніту та сепсису, проте їх ймовірність значно менша, ніж при синдромі Костмана. З віком частота та тяжкість рецидивів знижуються.

Сімейна доброякісна нейтропенія проявляється у віці від 2-3 місяців до 1 року. У клінічній картині цієї вродженої нейтропенії превалюють рідкісні гінгівіти та стоматити, фурункульоз. Ще рідше зустрічаються отити та ураження легень. Перелічені захворювання, зазвичай, протікають у легкій формі, загальний стан дитини порушено мало. Клінічна картина синдрому “ледачих лейкоцитів” спостерігається вже на перших місяцях життя. Найчастіше у пацієнтів діагностуються бактеріальні ураження верхніх дихальних шляхів (ларингіти, фарингіти, трахеїти), пневмонії, гінгівіти та стоматити.

Діагностика вроджених нейтропеній ґрунтується на збиранні анамнестичних даних, фізикальному обстеженні, результатах лабораторних та інструментальних досліджень. З анамнезу педіатром чи неонатологом обов’язково встановлюється наявність таких спадкових захворювань у батьків чи інших родичів. Фізичне обстеження може виявити помірне відставання у фізичному розвитку, лімфаденопатію, гепатоспленомегалію. При розвитку бактеріальних ускладнень виявлятимуться інші специфічні зміни.

Основа діагностики вроджених нейтропеній – загальний аналіз крові та мієлограма. В ОАК визначається зниження рівня лейкоцитів нижче 4,5х109/л, а нейтрофілів – до 1000/мкл і нижче у грудних дітей і до 1500/мкл і нижче у дітей старше 1 року. Вроджені нейтропенії майже завжди супроводжуються моноцитозом та еозинофілією. Залежно від форми рівень нейтрофілів може змінюватись, як і зміни в кістковому мозку при його пункції. У мієлограмі при синдромі Костмана виявляються лише клітини-попередники нейтрофілів – мієлобласти, промієлоцити, мієлоцити.

Циклічна нейтропенія також проявляється відсутністю зрілих форм, проте при повторних тестах може бути лейкоцитоз. Мієлограма при сімейній доброякісній нейтропенії характеризується великою кількістю метамієлоцитів та дефіцитом зрілих нейтрофілів. Синдром «лінивих лейкоцитів» проявляється надмірним насиченням кісткового мозку клітинами всіх етапів диференціації, зокрема і зрілими. Інші зміни в лабораторних або інструментальних тестах відповідають ускладненням уроджених нейтропеній. За потреби виконується генодіагностика.

Лікування вроджених нейтропеній залежить від форми патології. Основу терапії становить гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Цей гормональний препарат стимулює синтез та диференціацію нейтрофільних гранулоцитів у кістковому мозку. При синдромі Костмана та за умови відсутності генної мутації Г-КСФ застосовується довічно. Також за даної форми вродженої нейтропенії може проводитися пересадка кісткового мозку. При циклічній нейтропенії Г-КСФ призначається за 2-3 дні до розвитку агранулоцитозу. Доброякісна сімейна нейтропенія та синдром «лінивих лейкоцитів», як правило, не вимагають використання Г-КСФ за винятком важких форм.

При розвитку бактеріальних ускладнень і натомість вродженої нейтропенії здійснюється потужна антибактеріальна терапія. Як правило, призначаються антибіотики широкого спектра дії цефалоспорини III-IV покоління, макроліди. У тяжких випадках можуть застосовуватись внутрішньовенні імуноглобуліни. При необхідності проводять дезінтоксикаційну терапію, за показаннями використовують симптоматичні засоби.

Прогноз при різних формах уроджених нейтропеній відрізняється. При синдромі Костмана більшість дітей помирає від важких, резистентних до лікування бактеріальних ускладнень протягом перших місяців життя. Циклічна нейтропенія і синдром «ледачих лейкоцитів» мають більш сприятливий прогноз – летальний кінець можливий лише за важких варіантах перебігу та відсутності своєчасної діагностики. Сімейна доброякісна нейтропенія здебільшого не призводить до смерті дитини – з віком кількість нейтрофілів зростає, імунітет стабілізується.

Специфічної профілактики вроджених нейтропеній немає. Неспецифічні превентивні заходи включають оцінку ризику розвитку генетичних мутацій у дитини ще до її народження шляхом медико-генетичного консультування. Це обстеження можна пройти у лікаря-генетика в спеціалізованих центрах. Вже вагітним жінкам проводять кордоцентез, амніоцентез, плаценто- або хоріоцентез із подальшим каріотипуванням. З метою профілактики спонтанних мутацій, які можуть супроводжуватися вродженими нейтропеніями, на період вагітності слід повністю виключити вплив всіх тератогенних факторів на плід. До них входять алкоголь, наркотики, тютюнові вироби, хімікати, іонізуюче випромінювання, деякі медикаменти та ін.