Вроджений гіперінсулінізм

Вроджений гіперінсулінізм – це спадкова хвороба, яка проявляється надмірним виробленням інсуліну та гіпоглікемічними станами. Існує понад 15 генів, що викликають захворювання, більшість з яких передаються за аутосомно-домінантним механізмом. Вроджений гіперінсулінізм проявляється епізодами судом, м’язової гіпотонії, слабкості, дратівливості та агресії. Діагностику проводять за результатами аналізів крові, молекулярно-генетичного тесту, ПЕТ-КТ підшлункової залози. Лікування здійснюється медикаментозно за допомогою інсуліностатичних препаратів чи шляхом хірургічного видалення частини підшлункової залози.

Вроджений гіперінсулінізм (ВДІ) – рідкісне захворювання, яке зустрічається із частотою 1 випадок на 30-50 тис. населення. У закритих громадах із великою кількістю близькоспоріднених шлюбів поширеність патології досягає 1 випадок на 2500 осіб. Без медичної допомоги вроджений гіперінсулінізм призводить до персистуючих гіпоглікемій та інвалідів неврологічним ускладненням, тому він не втрачає актуальності в практичній ендокринології та педіатрії. Стан найбільш небезпечний для дітей першого року життя, у яких відбувається активний розвиток головного мозку та становлення всіх його функцій.

Вроджений гіперінсулінізм формується при аномаліях генів, які кодують роботу бета-клітин острівцевого апарату підшлункової залози. У сучасній генетиці описано безліч варіантів мутацій, що викликають гіперсекрецію інсуліну, проте у 30-40% випадків виявити патологію не вдається навіть за допомогою молекулярно-генетичних тестів. Усі гени, що відповідають за появу моногенних ВГІ, поділяють на 4 групи:

• Кодують АТФ-залежний канал. Гени ABCC8 і KCNJ11 – найпоширеніша причина вродженого гіперінсулінізму, що спричиняє 40-60% всіх випадків. Вони розташовані на короткому плечі 11-ї хромосоми, можуть бути домінантними та рецесивними.
• Компоненти інших каналів. Гени SLC16A1, CACNA1D, KCNQ1 кодують канали, що регулюють обмін калію та кальцію, що забезпечують надходження пірувату до бета-клітин.
• Ферменти. До цієї групи відносять велику кількість генів: GLUD1, GCK, HADH, UCP2, PGM1, HK1, PMM2. Вони кодують ензими, які беруть участь в обміні глюкози та глікогену, регулюють утворення енергетичних молекул, необхідні синтезу гормонів.
• Чинники транскрипції. Гени HNF4A, HNF1A, FOXA2 контролюють експресію різних білків у клітинах печінки та підшлункової залози, посилюють їх активність та сприяють розвитку вродженого гіперінсулінізму.

В окрему категорію виділяють синдромальний уроджений гіперінсулінізм, що виникає як компонент різних генетичних захворювань. Гіперсекреція інсуліну зустрічається при синдромах Беквіта-Відемана, Ашера, Сотоса та Кабукі. Вторинний варіант ВГИ найчастіше розвивається як ускладнення внутрішньоутробного періоду та пологів: діабетичної фетопатії, затримки розвитку, сепсису, асфіксії при народженні.

За вироблення інсуліну відповідають бета-клітини в ендокринному відділі підшлункової залози – острівцях Лангерганса. Вони активізуються у разі підвищення концентрації глюкози крові (гіперглікемія), що забезпечує вироблення близько 50% від загальної кількості гормону. У регуляції вироблення речовини також беруть участь гормони-інкретини, соматотропний гормон, естрогени, лептин. Контроль синтезу інсуліну відбувається на рівні транскрипції мРНК та трансляції білка.

При вродженому гіперінсулінізмі генні мутації викликають порушення різних етапах регуляції вироблення інсуліну, унаслідок чого починається безконтрольний синтез гормону. Кількість речовини періодично або постійно підвищена, незважаючи на знижений рівень глюкози, тому пацієнти мають стан гіпоглікемії. Глюкоза – універсальне паливо для клітин, від її дефіциту страждають усі органи, насамперед головний мозок.

У практичній ендокринології та ендокринній хірургії використовують морфологічну класифікацію вродженого гіперінсулінізму, яка враховує локалізацію та об’єм ураження підшлункової залози. Такий підхід має вирішальне значення під час виборів тактики лікування. Існує 3 форми ВДІ:

• Дифузна. Найпоширеніший варіант, який трапляється в 50-60% випадків захворювання, характеризується тотальним ураженням острівцевих бета-клітин.
• осередкова. Виявляється локальним ураженням ендокринної тканини, яке торкається зони не більше 1,5 см в діаметрі. Вогнищевий вроджений гіперінсулінізм спостерігається в 30-40% випадків і переважно пов’язаний з мутаціями ABCC8, KCNJ11.
• Атипова. Рідкісний варіант ВДІ, який спостерігається у 5-10% пацієнтів. При атиповій формі поєднуються гістологічні ознаки дифузного та осередкового ураження.

Більшість випадків захворювання маніфестує у перші тижні життя дитини, характеризується персистуючою або транзиторною гіпоглікемією. При легких формах патології можливий пізній дебют у віці до 3-х років і м’яка течія з тимчасовими гіпоглікемічними станами. Для ВДІ характерні гіпоглікемії натще, але при деяких формах надлишковий синтез інсуліну пов’язаний із прийомом їжі, фізичним навантаженням.

Адренергічні ознаки гіпоглікемії пов’язані з надмірною активністю катехоламінів на фоні зниження рівня глюкози. Вони проявляються плаксивістю, дратівливістю, агресивністю, підвищеною пітливістю. Нейроглікопенічна симптоматика обумовлена ​​нестачею глюкози в головному мозку. Для неї характерна слабкість, сонливість, зниження концентрації уваги, судомний синдром. У неонатальному періоді буває м’язова гіпотонія та порушення дихання.

Тяжкість вродженого гіперінсулінізму визначається типом генної мутації. Аномалії генів ABCC8 та KCNJ11 викликають важкі форми захворювання, які стійкі до медикаментозної терапії та дебютують у перші дні життя пацієнта. Патологія GCK проявляється захворюванням середнього ступеня тяжкості та варіабельною клінічною картиною. Інші різновиди мутацій характеризуються м’якою течією, гарною відповіддю на терапію.

При синдромальної формі гіперінсулінізму спостерігаються типові риси обличчя та супутні вади розвитку. Для хвороби Беквіта-Відемана характерна макросомія, ембріональні пухлини, пупкова грижа. При синдромі Кабукі риси обличчя дитини нагадують маску, виникають множинні аномалії скелета та кардіоваскулярної системи. Хвороба Сотоса проявляється патогномонічними змінами лицьового кістяка, прискореним зростанням, розумовою відсталістю.

Персистирующая гіпоглікемія при вродженому гіперінсулінізмі стає причиною незворотного пошкодження клітин головного мозку внаслідок нестачі поживних речовин та енергії. Чим раніше формується такий стан, тим важчий його прояв. У дітей спостерігається затримка мовного та інтелектуального розвитку, порушення ковтання, погіршення зору та слуху. У поодиноких випадках виникає дитячий церебральний параліч, епілепсія, коматозний стан.

Судоми, порушення свідомості, агресивність та інші симптоми потребують допомоги дитячого невролога. Після первинної консультації пацієнта направляють на обстеження до дитячого ендокринолога, лікаря-генетика. При фізикальному огляді можуть визначати стигми дизембріогенезу, підвищення маси тіла, затримку психомоторного розвитку. Розширена програма обстеження включає такі методи:

• Аналізи крові. Рівень інсуліну понад 2 мкМЕ/мл у поєднанні з гіпоглікемією нижче 3 ммоль/л та зниженням рівня кетонових тіл менше 1,5 ммоль/л – основні критерії для діагностики вродженого гіперінсулінізму. Додатково проводять аналізи на пептид, рівні електролітів крові, гормони (соматотропін, кортизол, тиреотропний гормон).
• Провокаційні проби. «Золотий стандарт» підтвердження діагнозу ВДІ – проба з голодуванням, тривалість якої визначається віком та вагою пацієнта. Додатково проводять пробу з глюкагоном, пробу з білковим та глюкозним навантаженням, щоб виключити постпрандіальну гіпоглікемію.
• ПЕТ-КТ. Дослідження з міченим ізотопом L-дигідроксифенілаланіну використовується для виявлення гіперактивних клітин підшлункової залози, визначення морфологічної форми вродженого гіперінсулінізму. Його специфічність сягає 96%, чутливість становить 85%.
• Нейровізуалізація. Дітям із судомним та синдромом проводиться нейросонографія, електроенцефалографія. Щоб виключити органічну поразку мозку, призначається комп’ютерна чи магнітно-резонансна томографія.
• Гістологічна діагностика. Дослідження біопсійного матеріалу проводять інтраопераційно визначення виду гіперінсулінізму. При ВГІ бета-клітини мають поліморфні та гіперхромні ядра, розмір яких збільшений у 2-3 рази від норми. У деяких ядрах можна знайти експресію Ki-67.
• Генетичне дослідження. Молекулярно-генетичне тестування проводиться на підтвердження захворювання, виявлення його морфологічні форми. Наявність у дитини стигм дизембріогенезу потребує виконання розширеного генетичного аналізу для виявлення вроджених синдромів.

Диференційна діагностика

При підозрі на вроджений гіперінсулінізм насамперед диференціюють моногенні, вторинні та синдромальні варіанти захворювання. Необхідно виключити ендогенний гіперінсулінізм при інсуліномі, токсичну гіпоглікемію, недостатність надниркових залоз. Гіпоглікемічні стани після їжі потребують диференціальної діагностики з дефектами ферментів вуглеводного обміну (галактоземія, непереносимість фруктози), аутоімунним інсуліновим синдромом.

Медикаментозна терапія

Для фармакотерапії використовують препарати з інсуліностатичною дією, які зменшують ефекти гормону на клітини та перешкоджають розвитку гіпоглікемії. Медикамент першої лінії – діазоксид, що нормалізує роботу АТФ-залежних калієвих каналів. Він призначається у комбінації з діуретиками для профілактики затримки рідини. Ліки другої лінії: глюкагон, аналоги соматостатину, блокатори кальцієвих каналів.

Медикаментозне лікування виконується регулярним моніторингом глікемії та загального стану здоров’я пацієнта з метою оцінки ефекту, попередження ускладнень. Головний критерій результативності консервативної терапії – досягнення стійкого рівня глюкози крові вище 3,5-4 ммоль/л (еуглікемія). Також визначається помірне наростання кетонових тіл, підвищується здатність витримувати невеликі голодні проміжки.

Хірургічне лікування

Радикальний метод корекції гіпоглікемічних станів – резекція підшлункової залози. При фармакорезистентному дифузному ВГІ показано субтотальну панкреатектомію з видаленням 95-98% острівцевого апарату. Якщо у пацієнта діагностується осередковий варіант гіперінсулінізму, проводять часткову резекцію органу – операцію, яка забезпечує одужання без істотних порушень гормональної функції.

Після хірургічного лікування дифузного вродженого гіперінсулінізму у 95% випадків розвивається цукровий діабет та екзокринна панкреатична недостатність. Для корекції стану призначається довічна замісна терапія інсуліном, препаратами травних ферментів. Таким пацієнтам необхідно дотримуватися стандартних рекомендацій щодо складу та режиму харчування, як і при класичній формі діабету 1-го типу.

Результат захворювання залежить від його форми та чутливості до лікування. Найкращих результатів досягають при осередковому ВДІ, який завершується повним одужанням після хірургічного втручання. Дифузний варіант хвороби має сприятливий прогноз при фармакочутливості, сумнівний при резистентності до медикаментозного лікування. З огляду на генетичну природу вродженого гіперінсулінізму заходи первинної профілактики не розроблені.