Вроджений сімейний остеопетроз

Вроджений сімейний остеопетроз – Спадкове захворювання з різними типами успадкування та клінічного перебігу, яке характеризується порушенням процесів осифікації кісток з їх ущільненням та рядом супутніх порушень. Симптомами цього стану є ламкість кісткової тканини (легкий розвиток травматичних та патологічних переломів), прояви тяжкої анемії з гепато- та спленомегалією, у ряді випадків відзначаються неврологічні порушення через травмування нервів, що проходять через кісткові канали. Діагностика вродженого сімейного остеопетрозу ґрунтується на даних рентгенологічних досліджень, вивчення спадкового анамнезу хворого, молекулярно-генетичних та загальних клінічних аналізів. Специфічного лікування цього стану немає, у деяких випадках значно поліпшити стан хворого може трансплантація кісткового мозку.

Вроджений сімейний остеопетроз (мармурова хвороба, синдром Альберс-Шенберга) – група генетичних порушень із подібними клінічними проявами, що полягає у ущільненні кісткової тканини із зменшенням діаметра кістково-мозкових та інших каналів. Одна з форм цього захворювання була вперше описана в 1904 році німецьким хірургом Г. Альберс-Шенбергом, з тих пір найбільш поширений (аутосомно-домінантний) тип вродженого сімейного остеопетрозу носить його ім’я. Цей стан із однаковою частотою вражає як чоловіків, і жінок, встречаемость залежить від різновиду патології. Так, найважча за своїми клінічними проявами аутосомно-рецесивна форма вродженого сімейного остеопетрозу має частоту 1:200 000-300 000, тоді як типи захворювання з аутосомно-домінантним успадкуванням зустрічаються у однієї людини на 20 000 населення. Інша назва патології (мармурова хвороба) обумовлена ​​рентгенологічною картиною при ній (зернистість кісткової тканини, що нагадує мармур і обумовлена ​​вогнищами остеопетрозу), а також підвищеною крихкістю, але водночас твердістю кісток. Вроджений сімейний остеопетроз є одним із найбільш вивчених генетичних захворювань, що супроводжуються гіперостозом.

Безпосередньою причиною всіх форм уродженого сімейного остеопетрозу є порушення функціональної активності остеокластів – клітин, які відповідають за деструкцію елементів кісткової тканини. Внаслідок цього порушується баланс між утворенням та руйнуванням кісток, що супроводжується збільшенням щільності компактної речовини, зменшенням просвіту кістковомозкових каналів та інших отворів у кістках, зміною форми метафізів. Незважаючи на остеосклероз, елементи скелета при вродженому сімейному остеопетрозі мають підвищену крихкість, що призводить до частих травматичних і патологічних переломів, сколіозів та інших форм деформації хребта. Генетична та молекулярна природа порушення роботи остеокластів неоднакова при різних формах захворювання.

Найчастіше зустрічається аутосомно-домінантна форма вродженого сімейного остеопетрозу (синдром Альберс-Шенберга) зумовлена ​​мутацією гена CLCN7, розташованого на 16 хромосомі. Він кодує послідовності однієї із субодиниць хлор-специфічного іонного каналу, який особливо поширений на поверхні мембран остеокластів. Він бере участь у процесі утворення соляної кислоти, яка необхідна для розчинення солей кальцію, що входять до складу кісткової тканини. В результаті дефекту гена CLCN7 структура іонного каналу змінюється і призводить до порушення його функції, внаслідок чого виділення соляної кислоти сильно знижується, що є причиною вродженого сімейного остеопетрозу.

Вроджений сімейний остеопетроз з аутосомно-рецесивним типом успадкування є генетично гетерогенним станом, воно може бути обумовлено мутаціями декількох генів. Класичний тип цієї патології, за даними сучасної генетики, зумовлений дефектом гена TCIRG1, локалізованого на 11 хромосомі. Продуктом його експресії є протеїн під назвою «Т-клітинного імунного регулятора», і він є однією з субодиниць трансмембранного білка вакуолей остеокластів, що проявляє властивості АТФ-залежного протонного насоса. Поряд із рядом хлорних каналів, він бере участь в утворенні соляної кислоти, яка, як і при аутосомно-домінантному варіанті вродженого сімейного остеопетрозу необхідна для деструкції кісткової тканини та функціонування остеокластів. Мутації гена TCIRG1 зумовлюють приблизно половину всіх випадків цієї форми захворювання.

Інші генетичні дефекти набагато рідше призводять до розвитку вродженого сімейного остеопетрозу з аутосомно-рецесивним типом спадкування. Так, приблизно у 10% таких хворих виявляються мутації гена CLCN7, асоційованого з домінантною формою патології – але при цьому характер генетичного дефекту більш виражений і призводить до припинення експресії білків хлор-специфічного каналу іонного. Ще рідкісніший тип вродженого сімейного остеопетрозу викликається мутацією гена OSTM1, розташованого на 6-й хромосомі – він кодує однойменний протеїн, що бере участь у внутрішньоклітинній передачі інформації в остеокластах. Внаслідок цього генетичного дефекту порушуються практично всі функції цих клітин, навіть за збереженої здатності синтезувати соляну кислоту. За деякими даними, існує різновид уродженого сімейного остеопетрозу, який передається за механізмом зчепленого зі статтю – лікарі-генетики пов’язують її з мутаціями гена IBKG.

Виразність симптомів вродженого сімейного остеопетрозу та тяжкість його перебігу перебуває у сильній залежності від форми цього захворювання. Найбільш ранніми та явними проявами мають аутосомно-рецесивні типи цієї патології, які виявляються відразу при народженні, а в деяких випадках і внутрішньоутробно на заключних етапах виношування дитини. Провідним проявом цьому етапі розвитку вродженого сімейного остеопетрозу є найважча анемія, викликана дефіцитом червоного кісткового мозку через звуження кісткомозкових каналів. Вона призводить до численних вторинних порушень – гепато- та спленомегалії, що мають прогресуючий характер, блідість шкірних покривів, ознаки кисневого голодування тканин. Нерідко у страждаючих вродженим сімейним остеопетрозом немовлят визначають гідроцефалію, надалі багато хворих втрачають слух і зір через звуження отворів черепа, через які проходять відповідні нерви. Обличчя таких хворих має характерні особливості – широко розставлені очі, вдавлене перенісся, товсті та диспропорційні губи. Численні порушення при аутосомно-рецесивній формі вродженого сімейного остеопетрозу мають тенденцію до прогресування, що нерідко призводить до смерті хворих до досягнення ними 3-8 років.

На відміну від злоякісного перебігу вищеописаної форми захворювання, вроджений сімейний остеопетроз з аутосомно-домінантним типом успадкування нерідко також називається доброякісним через набагато слабкіше виражених проявів. Найчастіше перші ознаки патології виявляються не раніше 15-18 років, але з віком вони можуть посилюватися і прогресувати. Провідними симптомами при цьому є підвищена частота переломів, обумовлена ​​крихкістю кісток через остеопетроз. Нерідко діагностується і анемія, але вона має помірний характер, неврологічні порушення, зумовлені ушкодженням нервів у кісткових каналах, досить рідкісні. На підставі клінічних даних вдалося виявити два різновиди вродженого сімейного остеопетрозу з аутосомно-домінантним типом успадкування – перший тип найбільше вражає кістки склепіння черепа, тоді як другий характеризується переважним залученням хребта та тазових кісток. За даними медичної статистики, майже у половини хворих із домінантним варіантом вродженого сімейного остеопетрозу відзначається безсимптомний перебіг, наявність патології виявляють випадково при рентгенологічних чи генетичних дослідженнях.

Для діагностики вродженого остеопетрозу застосовують рентгенологічні методики, загальні аналізи крові, молекулярно-генетичні дослідження, вивчення спадкового анамнезу хворого. На рентгенограмах виявляють загальне ущільнення кісткової тканини (дифузний остеосклероз), вираженість якого більша при аутосомно-рецесивних варіантах захворювання. У деяких елементах скелета (фаланги пальців, здухвинні кістки, хребці) остеопетроз має осередковий характер, створюючи характерну рентгенологічну картину, відому як кістку в кістці. У довгих трубчастих кістках змінюється форма метафізів і розміри кістковомозкового каналу – від незначного зменшення доброякісного типу природженого сімейного остеопетрозу до практично повного зникнення при рецесивному. На рентгенограмах також можуть виявлятися ознаки гідроцефалії, викривлення хребта, у дорослих – сліди численних переломів.

В аналізах крові визначається різке зниження рівня еритроцитів та гемоглобіну, нерідко знижуються показники щодо інших клітинних елементів. У дітей з рецесивною формою вродженого сімейного остеопетрозу це може мати життєзагрозний характер, тоді як у дорослих (аутосомно-домінантна форма) анемія виражена слабо або взагалі не виявляється. Молекулярно-генетичні дослідження найчастіше зводяться до прямого секвенування гена TCIRG1, мутації якого призводять до злоякісного типу захворювання. Приводом для такого аналізу є, окрім характерної клінічної картини, наявність подібних проявів у родичів батьків хворого – це може вказувати на аутосомно-рецесивний характер передачі хвороби.

Специфічне лікування аутосомно-рецесивних форм вродженого сімейного остеопетрозу (як і домінантних) не розроблено – деякі дослідники як таке вказують на трансплантацію кісткового мозку. Так як деякі остеокласти є варіантом тканинних макрофагів (тобто мають кістковомозкове походження), такий метод лікування здатний покращити стан хворого за рахунок «заміни» власних клітин донорськими остеокластами без генетичних дефектів. Дійсно, у ряді випадків уродженого сімейного остеопетрозу трансплантація кісткового мозку призводила до покращення, але прикладів повного одужання зафіксовано не було. Інші терапевтичні заходи мають підтримуючий та симптоматичний характер – застосування антианемічних засобів (препаратів заліза, еритропоетинів), вітаміну Д, лікувальної фізкультури та гімнастики. При аутосомно-домінантній формі вродженого сімейного остеопетрозу помітне покращення спостерігається при санаторно-курортному лікуванні.

Прогноз та профілактика вродженого сімейного остеопетрозу

Прогноз вродженого сімейного остеопетрозу, зумовленого аутосомно-рецесивними мутаціями генів TCIRG1, CLCN7 та OSTM1, вкрай несприятливий – без трансплантації кісткового мозку летальний кінець настає ще в дитинстві через анемію, неврологічні порушення та різні інфекції. Якщо ж трансплантація все ж таки була проведена, надалі все залежить від приживаності донорських клітин та ступеня порушень в організмі хворого. Більш доброякісні домінантні варіанти вродженого сімейного остеопетрозу мають сприятливіший прогноз для життя, але потенційну загрозу становлять патологічні переломи. Тому хворим слід уникати високотравматичних виробництв, занять активними видами спорту, регулярно обстежуватися у ортопеда та гематолога щодо ускладнень і прогресування симптомів захворювання.