Засоби, що впливають на систему згортання крові

   Система гемокоагуляції, або згортання крові, виконує дуже важливу роль: вона попереджує крововтрату при травмах. При порушенні цілісності кровоносних судин негайно спрацьовує процес утворення тромбу. Він починається із спазму судини й агрегації тромбоцитів у місці пошкодження. З’єднуючись між собою, тромбоцити утворюють тромбоцитарну “пробку”. Природним фактором, який викликає спазм судин і агрегацію тромбоцитів, є тромбоксан А2, який синтезується в цих клітинах крові. Але ця “пробка” ненадійно перекриває пошкоджені судини. Тому вона зміцнюється нитками фібрину, які утворюються завдяки підвищенню згортання крові. Тромб, що утворився, закриває просвіт судини, у зв’язку з чим кровотеча припиняється. Механізм стимулюючої дії тромбоксану А2 на агрегацію тромбоцитів досить складний. Важливе значення має вплив його на тромбоксанові рецептори, індукція фосфоліпази С, що призводить до утворення ряду біологічно активних речовин, зокрема інозитолу 1,4,5-трифосфату, діацилгліцеролу тощо. Підвищується вміст Са2+ в тромбоцитах. Крім того, агрегація тромбоцитів стимулюється під впливом колагену судинної стінки, тромбіну, аденозиндифосфату, серотоніну, простагландину Е2, катехоламінів.
   Отже, процес згортання крові, кінцевим результатом якого є утворення кров’яного згустка, – це каскад послідовних ферментативних реакцій, які забезпечуються специфічними факторами згортання. До них належать: фактор І (фібриноген), фактор ІІ (протромбін), фактор ІІІ (тканинний тромбопластин), фактор ІV (іони кальцію), фактор V (проакцелерин), фактор VІ (акцелератор-глобулін), фактор VІІ (проконвертин), фактор VІІІ (антигемофільний глобулін А, фактор Віллебранда), фактор ІХ (антигемофільний глобулін В, фактор Крістмаса), фактор Х (фактор Стюарта-Провера), фактор ХІ (фактор Розенталя, або плазмовий попередник тромбопластину), фактор ХІІ (фактор Хагемана) і фактор ХІІІ (фібриностабілізуючий фактор). Схематично цей каскад реакцій поданий на рисунку 64.
   Крім системи згортання крові, в організмі функціонує біологічна система, яка, навпаки, перешкоджає тромбоутворенню. Зокрема, в ендотелії кровоносних судин виробляється речовина простациклін, яка попереджує агрегацію тромбоцитів і таким чином не допускає появи внутрішньосудинних тромбів. Він пригнічує також адгезію (прикріплення) тромбоцитів до ендотелію судин, сприяє зменшенню вмісту Са2+ в тромбоцитах. Аналогічну дію проявляють простагландин Е1, гепарин, аденозинмонофосфат, метилксантини, антагоністи серотоніну та ін. Поряд із цим, існує система, яка забезпечує розчинення тих тромбів, які утворилися. Ця система названа фібринолітичною. Вона функціонує завдяки фібринолізину (плазміну).
   У зв’язку з цим, виділяють три основні групи лікарських препаратів, що впливають на процеси згортання крові. Це, по-перше, препарати, що сприяють цьому процесу (коагулянти, або гемостатики); по-друге, препарати, що гальмують згортання крові; серед них розрізняють: а)антикоагулянти, б)антиагреганти; по-третє, засоби, що впливають на фібриноліз (рис. 65). Раніше антикоагулянти використовувались в основному для попередження тромбоутворення при хірургічних втручаннях і розсмоктування наявних тромбів, потім для профілактики тромбоутворення при інфаркті міокарда. Тепер показання до застосування препаратів, що гальмують згортання крові, розширились.

23.1. Засоби, що сприяють згортанню крові (коагулянти)
   До цієї групи лікарських препаратів належать ті засоби, які є натуральними факторами згортання крові (Са2+, тромбін, фібриноген), і ті, які сприяють утворенню деяких із них (вікасол, етамзилат, ряд засобів рослинного походження тощо).
   Вікасол – синтетичний аналог вітаміну К. На відміну від нього, є водорозчинною сполукою, тому застосовується не тільки перорально, а й в ін’єкціях.
   Як і вітамін К, вікасол стимулює утворення в печінці таких факторів коагуляції, як протромбін, проконвертин тощо. Тому він застосовується при всіх тих захворюваннях, які супроводжуються зменшенням вмісту протромбіну в крові (гіпопротромбінемією) і кровоточивістю. Це, перш за все, жовтяниці і гострі гепатити, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, променева хвороба, геморагічні стани в недоношених дітей, маткові кровотечі, туберкульоз легень, септичні захворювання з геморагічними проявами. Вікасол ефективний також при паренхіматозних кровотечах, кровотечах після поранення або хірургічного втручання, гемороїдальних, тривалих носових тощо. Його застосовують профілактично, зокрема при підготовці хворих до хірургічної операції. Використовують також при гіпопротромбінемії і кровотечах, зумовлених передозуванням неодикумарину, феніліну й інших антикоагулянтів непрямої дії.
   Вікасол може кумулювати, тому денна доза його не повинна перевищувати 1-2 таблетки або 1-1,5 мл 1 % розчину внутрішньом’язово, не більше 3-4днів. При необхідності повторні введення препарату можливі після 4-денної перерви і проведення проби на швидкість згортання крові.  

Протипоказане використання вікасолу при підвищеній гемокоагуляції і тромбоемболії.
   Кальцію хлорид, поряд з іншими властивостями (стор. 518), сприяє згортанню крові, особливо при гіпокальціємії. Тут має значення не тільки вплив Са2+ на гемокоагуляцію, але й здатність знижувати проникність стінки судин, зменшувати їх ламкість.
   Як кровоспинний засіб кальцію хлорид застосовують при легеневих, шлунково-кишкових, носових, маткових кровотечах. Інколи його вводять перед оперативним втручанням. Призначають після їди по 1 столовій чи десертній ложці 10 % розчину 2-3 рази на день або повільно у вену по 5-10мл 10 % розчину. Розчини кальцію хлориду не можна вводити під шкіру, внутрішньом’язово, бо вони викликають значне подразнення і некроз тканин(!).
   Кальцію хлорид використовують також як антидот при отруєнні солями магнію (наприклад, параліч дихання при внутрішньовенному введенні магнію сульфату). Препарат протипоказаний при схильності до тромбозів, атеросклерозі, гіперкальціємії.
   Тромбін – натуральний компонент гемокоагуляційної системи. В організмі він утворюється із протромбіну при ферментативній активації його тромбопластином. Отримують його із плазми крові донорів. За одиницю активності тромбіну беруть таку його кількість, яка здатна при температурі 37оС сприяти згортанню 1 мл свіжої плазми за 30 с або 1 мл 0,1 % розчину очищеного фібриногену за 1 с.
   Розчини тромбіну використовують тільки місцево з метою зупинки кровотечі з дрібних судин, паренхіматозних органів (наприклад, при операціях на печінці, мозку, нирках). Для цього в ампулу з тромбіном вводять стерильний ізотонічний розчин натрію хлориду кімнатної температури. Цим розчином просякають стерильний марлевий тампон, який прикладають до рани, що кровоточить. Після зупинки кровотечі тампон обережно видаляється.
   Введення розчинів тромбіну парентерально не допускається, тому що вони викликають утворення тромбів у судинах.
   Фібриноген – натуральний білковий компонент крові. В організмі перетворення фібриногену у фібрин здійснюється під впливом тромбіну, чим завер­шується процес тромбоутворення. Як лікарський засіб фібриноген отримують із плазми крові донорів. Розчин фібриногену готують ex tempore на воді для ін’єкцій, яку підігрівають до 25-35 оС. Вводять його у вену краплинно через систему для вливання з фільтром. Така система додається до кожного флакона з фібриногеном. На одну ін’єкцію використовується 2-4 г препарату.
   Застосовують фібриноген при гіпо- і афібриногенемії, особливо при масивних кровотечах у зв’язку з передчасним відшаруванням плаценти, пологами на фоні гіпо- й афібриногенемії тощо.
   Фібриноген протипоказаний при тромбозі будь-якої етіології, підвищеній гемокоагуляції, інфаркті міокарда.
   Етамзилат  (дицинон) – є не тільки ефективним ангіопротектором, але й гемостатичним засобом. Він здатен збільшувати утворення мукополісахаридів великої молекулярної маси в стінках капілярів, нормалізувати їх проникність при патологічних процесах, покращувати мікроциркуляцію. Як гемостатик він активує процес утворення тромбопластину, фактору ІІІ згортальної системи крові, нормалізує адгезію тромбоцитів.
   Застосовується для профілактики і зупинки капілярних кровотеч при діабетичних ангіопатіях, оперативних втручаннях, а також в екстремальних випадках при кишкових і легеневих кровотечах і геморагічних діатезах, метро- і менорагіях.
   Вводять його в розчинах у вену, м’яз, під кон’юнктиву, ретробульбарно, а в таблетках – перорально.
   Гемостатична дія етамзилату при внутрішньовенному введенні настає через 5-15 хв і продовжується більш ніж 4-6 год. З профілактичною метою його вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово за 1 год до операції (2 мл ампульного розчину) або пропонують прийняти перорально 2-3 таблетки за 3год. Після оперативного втручання введення чи прийом етамзилату продовжується. Широко використовується також при наявності кровотечі.
   Не слід застосовувати цей препарат при кровотечах, викликаних антикоагулянтами, а з обережністю – при тромбозах або емболіях в анамнезі.
   Кровоспинну дію проявляють і деякі препарати з рослин, передусім з кропиви дводомної, лагохілусу п’янкого, калини звичайної, гірчака перцевого, арніки гірської. Зокрема, листя кропиви, зібране і висушене під час цвітіння, застосовується у вигляді настою при легеневих, ниркових, маткових і кишкових кровотечах. Настій готують із розрахунку 1 столова ложка листя на 200 мл окропу. Призначають його по 1 столовій ложці 4-6 разів на день. Із надземної частини лагохілусу п’янкого готують настій (1:10 або 1:20) і настойку. Настій застосовують усередину по 1-2 столові ложки 3-6 разів на день, а настойку – по 25-30 крапель 2-3 рази на день, зокрема для зменшення кровотечі при геморагічному діатезі, гемороїдальних, носових та інших кровотечах. Траву гірчака перцевого, як і кору калини, використовують у вигляді екстракту (по 30-40 крапель 3-4 рази на день) переважно при маткових кровотечах. Квіти арніки використовують у вигляді настойки. Деякі з цих препаратів застосовують місцево. Так, свіжовиготовленим настоєм (1:10) із квітів і листя лагохілусу п’янкого змочують марлеві серветки і накладають їх на поверхню, що кровоточить, на 2-5 хв.
   Препарати
   Вікасол (Vikasolum) – таблетки по 0,015 г; ампули по 1 мл 1 % розчину.
   Кальцію хлорид (Calcii chloridum) – порошок (для виготовлення розчинів); ампули по 5 і 10 мл 10 % розчину.
   Тромбін (Thrombinum) – ампули по 125 ОА (для зовнішнього використання!).
   Фібриноген (Fibrinogenum) – флакони ємністю по 250 мл і 500 мл із вмістом відповідно 1 г і 2 г препарату.
   Етамзилат (Etamsylatum) – таблетки по 0,25 г; ампули по 2 мл 12,5 % розчину.

23.2. Антиагреганти
   Антиагреганти – це препарати, які гальмують початковий процес тромбоутворення, тобто агрегацію (наближення і склеювання тромбоцитів між собою) і адгезію (прикріплення тромбоцитів до поверхні стінки судин). Пригнічують ці процеси кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол, тиклопідин (тиклід) та ін.
   Кислота ацетилсаліцилова, крім аналгезивної, протизапальної і жаро­знижуючої дії (стор. 182), має властивість гальмувати агрегацію і зменшувати адгезію тромбоцитів. Цей вплив кислоти ацетилсаліцилової на початкову фазу тромбоутворення проявляється в невеликих дозах – 0,08-0,3 г один раз на день або через день протягом тривалого часу. В цих дозах препарат порушує синтез тромбоксану А2 шляхом ацетилювання циклооксигенази. Антиагрегант­на дія зберігається декілька днів, тому що інгібуючий вплив кислоти ацетилсаліцилової на циклооксигеназу тромбоцитів необоротний. Ці елементи крові синтезувати фермент не можуть, бо позбавлені ядер. Відновлюється циклооксигеназа лише в процесі утворення нових тромбоцитів. Відновлення цього ферменту в стінці кровоносних судин завершується протягом декількох годин. Тому нормалізація вмісту тромбоксану А2 настає через декілька діб, а простацикліну – значно швидше. При збільшенні дози кислота ацетилсаліцилова починає гальмувати утворення в ендотеліальних клітинах судин простацикліну – агента, який попереджує агрегацію тромбоцитів. У зв’язку з цим, антиагрегантна дія препарату зменшується.
   Кислота ацетилсаліцилова у вказаних дозах застосовується для попередження появи післяопераційних тромбів, при наявності тромбофлебітів, тромбозу судин сітківки, порушеннях мозкового кровообігу, а також для профілактики тромбоемболічних ускладнень при стенокардії й інфаркті міокарда.
   Дипіридамол (курантил) також проявляє антиагрегантну дію. Як і кислота ацетилсаліцилова, гальмує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає утворенню тромбів у судинах. Тому він використовується для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарда, порушеннях мозкового кровообігу. Як антиагрегантний засіб використовують по 1 таблетці 3 рази на день.
   Дипіридамол, на відміну від кислоти ацетилсаліцилової, краще переноситься хворими, не проявляє ульцерогенної дії. В окремих випадках спостерігається почервоніння обличчя, тахікардія, алергічна шкірна висипка. Препарат протипоказаний при атеросклерозі вінцевих артерій.
   Антиагрегантну дію проявляють також теофілін, теобромін, еуфілін, тому що вони пригнічують фосфодіестеразу.
   Препарати
   Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetylsalicylicum) – таблетки по 0,1г, 0,25 г і 0,5 г.
   Дипіридамол (Dipyridamolum) – таблетки по 0,025 г і 0,075 г; ампули по 2 мл 0,5% розчину.

23.3. Антикоагулянти
   Антикоагулянти – це лікарські препарати, які перешкоджають утворенню ниток фібрину, тому вони запобігають появі тромбів. Крім того, вони припиняють ріст вже наявних тромбів, а також сприяють дії на них фібринолітичних факторів.
   Відомо, що головним компонентом системи крові, яка попереджує її згор­тання, є гепарин. Лікарський препарат гепарину належить до антикоагулянтів прямої дії, тому що впливає безпосередньо на фактори згортання крові в судинному руслі (рис. 65). Гепарин – це натуральний компонент крові. Відкритий у 1916 році студентом-медиком McLean. Введений у медичну практику в 30-40 роках ХХстоліття. Отримують його із слизової оболонки кишок свиней та легень великої рогатої худоби. В організмі синтезується опасистими клітинами. Лікарський препарат – це неоднорідна суміш мукополісахаридних ланцюгів у сполуці з білком. Молекулярна маса окремих інгредієнтів складає від 3000 до 30000дальтон.
   Як натуральний компонент крові (кофактор антитромбіну ІІІ) гепарин є активним антикоагулянтним засобом. Його ефект зумовлений прямим впливом на систему згортання крові. Гепарин стримує агрегацію тромбоцитів через взаємодію з антитромбіном ІІІ. Він є натуральним інгібітором факторів згортання крові родини сироваткових протеаз, зокрема, фактора Ха (Стюарта-Провера), тромбіну (ІІа), а також факторів ІХа (Крістмаса), ХІа (Розенталя), ХІІа (Хагемана), причому тромбін є найбільш чутливим до його інгібуючої дії. Відповідну роль в антикоагуляційному ефекті гепарину відіг­рає також його здатність збільшувати продукцію інгібітора тканинного фак­тора і підсилювати фібриноліз шляхом стимуляції утворення інактиватора плазміногену.
   Після введення гепарину у вену пригнічення згортання крові настає негайно і ця дія продовжується 4-5 год, а при підшкірному введенні – відповідно через 40-60 хв і триває 8-12 год. При підшкірному, а тим більше внутрішньом’язовому введенні препарату можуть виникати гематоми, тому такі введення не рекомендують. Найбільш доцільним є внутрішньовенне введення гепарину через кожні 4-6 год у дозах 75-100 ОД/кг при постійному лабораторному контролі. Для профілактики гепарин застосовують підшкірно в невеликих дозах – по 5000 ОД кожні 8-12 год.
   Застосовують гепарин для профілактики і лікування тромбоемболічних захворювань і їх ускладнень, для попередження й обмеження тромбоутворення при оперативних втручаннях, при гострому інфаркті міокарда, для підтримання рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу й для гемодіалізу тощо. Навіть підшкірне профілактичне введення гепарину зменшує частоту виникнення і летальність від емболії легеневих судин.
   Крім антикоагулянтних, препарат має ряд якостей, які сприяють його широкому застосуванню в клінічній практиці. Це, перш за все, протизапальна дія, яка здійснюється через пригнічення хемотаксису нейтрофілів, пригнічення активності мієлопероксидази, лізосомальних протеаз, вільних радикалів, пригнічення функції Т-лімфоцитів і факторів комплементу. Крім того, для цього препарату характерні антимітогенний і антипроліферативний впливи на гладенькі м’язи судин, зниження в’язкості плазми, стимуляція ангіогенезу. Гепаринотерапія покращує коронарний кровообіг і функцію міокарда за рахунок розвитку колатералей у хворих на гострий інфаркт міокарда.
   Гепарин впливає також на обмін ліпідів. Він стимулює виділення ліпо­протеїнової і печінкової ліпази, які забезпечують внутрішньосудинні процеси деліпідизації хіломікронів і ліпопротеїнів дуже низької щільності. Внаслідок цього підвищується концентрація вільних жирних кислот у плазмі, які використовуються організмом як джерело енергії.
   Основною небезпекою при застосуванні гепарину є кровотечі, особливо у літніх жінок і при нирковій недостатності, у зв’язку з передозуванням. Це, перш за все, гематурія, гемартрози, кровотечі в ШКТ (особливо при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки). Можлива поява алергічних реакцій у вигляді кропив’янки, утрудненого дихання, набряку слизової оболонки носа. Нерідко виникає також імунна тромбоцитопенія через утворення антитіл до Fc-рецепторів тромбоцитів, які викликають їх активацію і звільнення 4-го фактора. Це може призводити до внутрішньосудинного згортання крові з появою артеріальних і венозних тромбів, які складаються переважно з тромбоцитів, лейкоцитів і містять знижену кількість фібрину. Вони погано піддаються лікуванню. Тривале використання гепарину (більш 1 міс.) може ускладнюватись розвитком остеопорозу і переломами кісток, особливо у хворих похилого і старечого віку.
   Гепарин не можна застосовувати при захворюваннях, які супроводжуються зниженням згортання крові і підвищеною проникністю судин, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, гемороїдальних і маткових кровотечах, відразу після проведених хірургічних операцій, при гемофілії, внутрішньочерепному крововиливі, активному туберкульозі, тяжких захворюваннях печінки і нирок тощо.
   При передозуванні гепарину необхідно ввести внутрішньовенно його антагоніст – протаміну сульфат – до 5 мл 1 % розчину дуже повільно під контролем проби на швидкість згортання крові. Він взаємодіє із гепарином з утворенням неактивного стабільного комплексу. На кожні 100 ОД гепарину, які слід нейтралізувати, необхідно ввести 1 мг протаміну сульфату.
   У 70-х роках ХХ століття було встановлено, що низькомолекулярні фракції, які отримані із звичайного гепарину шляхом хімічної або ферментативної деполімеризації, є неоднорідною сумішшю полісахаридних ланцюгів різної довжини з середньою молекулярною масою 4000-6500 дальтон. Фармакологічні дослідження показали, що поряд із зменшенням молекулярної маси гепарини втрачають свої антикоагулянтні властивості, але цілковито зберігають антитромботичний потенціал. Такі низькомолекулярні препарати мають перевагу перед нефракціонованим гепарином у біодоступності, тривалості дії, інших фармакологічних властивостях. Доведена їх перевага, безпечність і ефективність у профілактиці і лікуванні венозного тромбозу й емболії. Тому в останні роки нефракційний гепарин почали активно замінювати на препарати, які містять гепарин низької молекулярної маси.
   Низькомолекулярні гепарини (дальтепарин-натрій, еноксапарин-натрій, надропарин-кальцій, ревіпарин-натрій), як і нефракційний гепарин, характеризуються високою антиагрегантною і антикоагулянтною активністю. Вони збільшують гальмівну дію антитромбіну ІІІ на фактор Ха, який необхідний для перетворення протромбіну в тромбін. Але, на відміну від нефракційного гепарину, низькомолекулярні гепарини не інгібують тромбін. Слід також враховувати, що ці гепарини мають вищу біодоступність, бо мало зв’язуються з білками крові (табл. 33).
   Низькомолекулярні гепарини застосовуються як для профілактики, так і для лікування тромбоемболічних захворювань і ускладнень (табл. 34).
   Низькомолекулярні гепарини менш токсичні. Вони лише в незначній кількості зв’язуються з білками на поверхні тромбоцитів і з їх 4-м фактором, що значно зменшує ризик тромбоцитопенії. Цей факт, як і відсутність впливу на судинну проникність, створює передумови для профілактики геморагічних ускладнень. Якщо вони і з’являються, то використовувати протамін малоперс­пективно; тоді вдаються до введення свіжозамороженої плазми. Низькомолеку­лярні гепарини рідше, ніж нефракційний препарат, викликають остеопороз.
   Для попередження згортання крові при її консервації використовуються розчини натрію гідроцитрату (по 10 мл 4-5 % розчину на 100 мл донорської крові). Цей препарат зв’язує Са++, тому запобігає перетворенню протромбіну в тромбін.
   До антикоагулянтів непрямої дії належать неодикумарин, синкумар, фенілін та ін. Вони є антагоністами вітаміну К, тому гальмують синтез у печінці деяких факторів коагуляції, зокрема протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В (фактора Крістмаса) і фактора Стюарта-Провера (рис. 65).
   На відміну від гепарину, дія непрямих антикоагулянтів розвивається повільно, проявляється тільки in vivo. Зокрема, дія неодикумарину досягає максимального рівня лише через 12-30 год, синкумару і феніліну – через 24-48год. Продовжується вона близько 3-4 діб.
   Антикоагулянти непрямої дії використовуються для профілактики і лікування тромбозів і тромбоемболій, тромбоемболічних ускладнень інфаркту міокарда тощо. Оскільки ці препарати мають властивість кумулювати, лікування ними проводиться під обов’язковим контролем рівня протромбіну в крові із визначенням протромбінового індексу. Останній не повинен бути нижчим 40-50 %. Періодично роблять аналіз сечі. Поява в ній свіжих еритроцитів свідчить про необхідність припинення прийому препаратів. Антагоністом непрямих антикоагулянтів є вікасол.
   Протипоказаннями до застосування непрямих антикоагулянтів є захворювання, які супроводжуються низьким рівнем згортання крові, підвищеною проникністю судин, а також захворювання печінки, наявність виразок шлунка і кишечника, вагітність.
   Препарати
   Гепарин (Heparinum) – герметично закриті флакони по 5 мл з активністю 5000 ОД/мл.
   Фраксипарин (Fraxiparine) – розчин для ін’єкцій (1 мл = 10250 МО) в шприцах.
   Неодикумарин (Neodicumarinum) – таблетки по 0,05 г і 0,1 г.
   Синкумар (Syncumar) – таблетки по 0,002 г і 0,004 г.
   Фенілін (Phenylinum) – таблетки по 0,03 г.
   Протаміну сульфат (Protamini sulfas) – ампули по 2 мл 1 % розчину.

23.4. Засоби, що впливають на фібриноліз
   Фібриноліз – це процес ферментативного розщеплення фібрину кров’яного згустка, що призводить до руйнування тромбу. Завдяки фібринолітичній системі крові відбувається постійне розчинення внутрішньосудинних тромбів, які можуть утворюватись на стінках кровоносних судин під впливом факторів, які активують згортальну систему крові.
   Фібриноліз здійснюється в два етапи. По-перше, це утворення з неактивного проферменту плазміногену (профібринолізину) плазміну (фібринолізину) і, по-друге, розщеплення фібринолізином фібрину кров’яного згустка до пептидних продуктів протеолізу, тобто до розчинення тромбу.
   До засобів, які впливають на фібриноліз, належать препарати, які мають властивість руйнувати нитки фібрину і тому сприяють розчиненню свіжих тромбів, так звані фібринолітичні (тромболітичні)засоби. Існують також препарати, які гальмують фібриноліз – антифібринолітичні засоби.
   До фібринолітичних засобів належать фібринолізин, стрептокіназа і альтеплаза.
   Фібринолізин – препарат, який отримують із профібринолізину плазми крові людей при його ферментативній активації трипсином. Цей препарат має властивість розчиняти нитки фібрину свіжих тромбів, що утворилися в кровоносних судинах (рис. 65). Завдяки такій дії на процес згортання крові його використовують при тромбоемболії легеневої і периферичних артерій, судин мозку, свіжому інфаркті міокарда, гострому тромбофлебіті, загостренні хронічного тромбофлебіту. Вводять фібринолізин обов’язково в поєднанні з гепарином. Для цього вміст флакона з фібринолізином розчиняють в 150-200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і додають до нього 20000-40000ОД гепарину. Вводять цю суміш препаратів зі швидкістю 10-15 крапель/хв (при добрій переносимості – 15-20 крапель/хв).
   У деяких хворих у відповідь на введення фібринолізину можуть виникати реакції на білок, зокрема гіперемія обличчя, біль по ходу вени, в яку вводили цей препарат, біль за грудиною і в животі, озноб, підвищення температури тіла, кропив’янка тощо.
   Фібринолізин протипоказаний при геморагічних діатезах, кровотечах, відкритих ранах, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, нефриті, гострій формі туберкульозу, променевій хворобі.
   Стрептоліаза (стрептокіназа) – ферментний препарат, який отримують із культури гемолітичного стрептокока групи С. Механізм фібринолітичної дії цього фермен­ту полягає в здатності його взаємодіяти з профібринолізином плазми крові з утворенням комплексу. Він стимулює перехід профібринолізину в фібринолізин як у самому тромбі, так і в плазмі крові. Останій здійснює лізис фібринових ниток тромбу завдяки своїм протеолітичним властивостям. Отже, стрептоліаза є фібринолітиком непрямої дії. Стрептоліаза ефективна лише при наявності свіжих тромбів (до 2 діб). Чим раніше починається лікування, тим кращий результат, особливо протягом перших декількох годин. Тромби, що сформувались у венах, лізуються надійніше, ніж тромби артеріальні.
   Антикоагулянти підсилюють протизгортальну дію стрептоліази, тому перед початком лікування цим препаратом необхідно нейтралізувати дію гепарину протаміну сульфатом, а непрямих антикоагулянтів – вікасолом, якщо вони застосовувались.
   Вводять стрептоліазу лише парентерально – внутрішньовенно і внутрішньоартеріально краплинно. У вену спочатку вводять у дозі 250000 ОД, потім по 100000 ОД/год протягом 24-72 год. Застосовується за тими ж показаннями, що й фібринолізин. Діє сильніше і більш тривало. Недолік цього препарату – значна алергізуюча активність. При її передозуванні як антагоніст використовують кислоту амінокапронову.
   Протипоказана стрептоліаза при алергії, вагітності (І триместр), геморагічному діатезі, гострій кровотечі, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, порушенні мозкового кровообігу, кавернозному туберкульозі, артеріальній гіпертензії тощо.
   Альтеплаза (актилізе) – препарат, який отримують із культури клітин людей. Діючою речовиною його є тканинний активатор плазміногену – фермент, який здатний перетворювати плазміноген в плазмін (в присутності фібриногену) всередині і на поверхні тромбу. В порівнянні з іншими тромболітичними засобами альтеплаза впливає на тромб більш вибірково, має короткий період напіввиведення (4,5 хв) і не має антигенних властивостей. Тому її можна вводити в організм повторно.
   Застосовується альтеплаза як тромболітичний засіб в перші 12 год від появи ознак інфаркту міокарда, а також при гострій масивній тромбоемболії легеневої артерії. Вводять її у вену. Для цього вміст двох флаконів препарату (0,1 г) розчиняють в 100 мл води для ін’єкцій. Отриманий розчин вводять хворим на інфаркт в три прийоми: спочатку 10 мл у вигляді болюса протягом 1-2 хв, потім краплинно 50 мл протягом 30 хв; решту (40мл) – протягом 60хв. При гострій емболії легеневої артерії вводять спочатку 10 мл у вену у вигляді болюса, потім 90 мл краплинно 2 год. Після інфузії розчину альтеплази хворим вводять гепарин: 5000 МО у вигляді болюса, потім краплинно по 1000 МО за годину.
   Препарат відносно часто викликає геморагічні ускладнення.
   У медичній практиці як фібринолітичні засоби використовують також стрептодеказу (стрептокіназу пролонгованої дії), урокіназу та ін.
   До антифібринолітичних засобів належать кислота амінокапронова, контрикал, амбен.
   Кислота амінокапронова – синтетичний засіб, що пригнічує фібриноліз. Блокуючи активатори профібринолізину і частково пригнічуючи дію фібринолізину, вона проявляє кровоспинну дію при кровотечах, пов’язаних з підвищенням фібринолізу. Такий характер впливу на систему згортання крові зумовлює застосування кислоти амінокапронової для зупинки кровотеч при хірургічних втручаннях і тих захворюваннях, при яких підвищується фібринолітична активність крові. Зокрема, вона використовується після операцій на легенях, простаті, підшлунковій і щитоподібній залозах, при передчасному відшаруванні плаценти, тривалій затримці в матці мертвого плода, захворюваннях печінки і підшлункової залози тощо. Вводять препарат у вену по 100 мл 5 % розчину або всередину по 2-5 г 3-5 разів на день. У вену вводять дуже повільно (протягом 30 хв), бо може викликати колапс.
   Кислота амінокапронова має протиалергічні властивості, зокрема, пригнічує утворення антитіл, а також стимулює функцію печінки.
   Цей препарат в окремих випадках може викликати запаморочення, нудоту, пронос, катаральне запалення верхніх дихальних шляхів. У такому разі дозу його необхідно зменшити. Можливий також внутрішньосудинний тромбоз. Протипоказаннями до застосування кислоти амінокапронової є схильність до тромбозу й емболії, порушення функції нирок, вагітність.
   Контрикал знижує активність не тільки трипсину і калікреїну (стор.366), але й профібринолізину. Тому його застосовують як антифібринолітичний засіб.
   Препарати
   Фібринолізин (Fibrinolysinum) – флакони по 20000 ОД, 30000 ОД, 40000ОД.
   Стрептоліаза (Streptoliasum) – флакони по 100000 ОД, 250000 ОД, 750000ОД і 1500000 ОД препарату.
   Альтеплаза (Alteplase) – флакони по 0,05 г і 0,1 г ліофілізованого порош­ку.
   Кислота амінокапронова (Acidum aminocapronicum) – порошок; флакони по 100 мл 5 % розчину.