2.2. Кровотворення (гемопоез)

Розрізняють ембріональний гемопоез, що відбувається в ембріональний період, коли кров розвивається в тканину, і постембріональний – процес фізіологічної регенерації крові.

Ембріональний гемопоез. Початкові стадії розвитку крові відбуваються в стінці жовткового мішка, а потім йдуть у печінці, кістковому мозку, селезінці, тимусі, лімфатичних вузлах.

У стінці жовткового мішка кровотворення починається в кінці 2-го – на початку 3-го тижня ембріонального розвитку. Спочатку в мезенхимі відособлюються кров’яні острівці. У них мезенхимні клітини перетворюються на стовбурові клітини крові. Частина з них диференціюється в первинні клітини крові (бласти), більшість з яких після мітотичного розподілу перетворюється на первинні еритробласти. У деяких первинних еритробластах ядро лізуєтся і видаляється з клітин, в інших – ядро зберігається. В результаті утворюються без’ядерні та ядерні первинні еритроцити.

Після редукції жовткового мішка основним кровотворним органом тимчасово стає печінка.

Печінка закладається на 3–4-му тижні ембріонального розвитку, а на 5-му стає центром кровотворення. Джерелом служать стовбурові клітини, що мігрували з жовткового мішка. З них утворюються бласти, які диференціюються у вторинні еритроцити, а також зернисті лейкоцити.

У тімусі стовбурові клітини диференціюються в лімфоцити і дають початок Т-лімфоцитам.

Селезінка – універсальний кровотворний орган, у ній відбувається утворення всіх формених елементів крові.

У лімфатичних вузлах з клітин-попередників диференціюються лімфобласти, а надалі – середні та малі лімфоцити.

У кістковому мозку зі стовбурових клітин формуються усі формені елементи крові.

Постембріональний гемопоез відбувається у спеціалізованих гемопоетичних тканинах – мієлоїдній, де відбувається утворення еритроцитів, гранулоцитів, тромбоцитів, моноцитів, і в лімфоїдній – де відбувається диференціювання і розмноження Т- і В-лімфоцитів і плазмоцитів. Мієлоїдна тканина розташована в епіфізах трубчастих і порожнинах багатьох губчастих кісток, лімфоїдна – у лімфатичних фолікулах.

Згідно із сучасною схемою кровотворення в усіх гістогенетичних рядах, що завершуються утворенням дозрілих формених елементів крові, виділяють такі класи клітин:

клас – поліпотентні клітини-попередниці (стовбурові клітини);
клас – частково детерміновані клітини-попередниці (з них можуть утворюватись вже не всі види формених елементів);
клас – уніпотентні клітини-попередниці (здатні розвиватись лише в одному напрямку під впливом гормоноподібних речовин, які мають назву гемопоетинів);
клас – морфологічно розпізнавані проліферуючі клітинипопередниці;
клас – дозріваючі клітини (втрачають здатність до мітотичного поділу й зазнають змін, пов’язаних із їхнім перетворенням у дозрілі формені елементи);
клас – дозрілі клітини, здатні до виходу в кров.

Окремі гістогенетичні ряди мають такі назви: еритропоез, гранулоцитопоез, моноцитопоез, тромбоцитопоез, лімфопоез. Теорія клітинних популяцій і поняття про «стовбурову клітину». Для того, щоб відповісти на головне питання гістогенезу, яка клітина є початковим елементом, необхідно познайомитися з основними поняттями теорії клітинних популяцій, запропонованої Жільбертом і Лайта (Gilbert T., Lajtha L., 1965; Lajtha L., 1967). Ця необхідність викликана тим, що кровотворна тканина, на відміну від інших тканин, дифузно розсіяна по організму і клітини цієї тканини безперервно переміщаються (репопулюють). Аналіз гистогенетичних процесів у такій тканині вимагає спеціальних підходів, які дозволили б вивчати одночасно всі клітини, що беруть участь у кровотворенні, і визначати зміни в клітинному складі цих тканин як під час рівноважного стану, так і при порушеннях цього стану. Теорія клітинних популяцій дозволяє в оцінці особливостей гістогенезу використовувати додаткові критерії, особливо кількісні.

Клітинна популяція повинна бути охарактеризована, перш за все, за двома параметрами – у просторі та часі. Визначення об’єму популяції, так само, як і підбір ознак, що її характеризують (наприклад, територіальна близькість клітин у популяції), можуть бути в значній мірі вибрані довільно (наприклад, кровотворна тканина або лімфоїдна). Так, лімфоцити периферичної крові, селезінки, лімфовузлів і зобної залози можна залежно від завдань дослідження розглядати або як одну популяцію лімфоцитів, або як окремі популяції – різні в різних органах. Можна всі клітини кісткового мозку приймати за одну популяцію, або, навпаки, вважати кожен ряд гістогенезу (еритроцитний, гранулоцитний і т.д.) за різні клітинні популяції. Розтягнутий у часі гістогенетичний ряд можна представити у вигляді ланцюга з декількох клітинних популяцій. Число цих популяцій залежно від мети дослідження може бути вибране також досить довільно.

Для тканин, які проліферують, доцільно виділити чотири популяції, які оцінюються за наступними основними ознаками: здатності до самопідримки, тобто збереженню постійності числа клітин у популяції; здатності до розмноження і диференціювання, а також можливостям «входу» клітин у популяцію і «виходу» з неї. Протягом свого життєвого циклу клітина може по черзі переходити з популяції одного типу в популяцію іншого типу. Це пов’язано з диференціацією.

У кровотворній тканині, що проліферує, виділяють наступні чотири популяції клітин: 1) популяція, що самопідтримується (стовбурові клітини); 2) транзитна, що ділиться; 3) транзитна, що не ділиться (проста); 4) популяція диференційованих клітин.

Популяція, яка самопідтримується, характеризується перш за все тим, що в неї не вносяться інші клітини ззовні, але частина її клітин, ділячись, може виходити в наступну – транзитну популяцію. Популяцію, яка самопідтримується, представляють стовбурові клітини. Вони виникають в ембріональному стані і зберігаються в дорослому організмі протягом всього життя. «Стовбурова клітина» може бути визначена як малодиференційований поліпотентний попередник усіх клітин тканини. Звичайно стовбурові клітини діляться рідко, але за деяких умов їх проліферативна активність може посилюватися.

Популяція стовбурових клітин має дуже своєрідні властивості. Наприклад, ці клітини ніби відчувають величину популяції, підтримуючи її на певному рівні. Частина клітин переходить увесь час до наступної популяції. Таким чином, цей тип популяції не має «входу», але забезпечений «виходом». У регулюванні об’єму популяції, ймовірно, виконують істотну роль механізми зворотного зв’язку.

Стовбурові кровотворні клітини, як і клітини інших тканин, здатних до обновлення, є популяцією, що самопідтримується. Вони поліпотентні, тобто для всіх паростків кровотворення існує загальна стовбурова клітина, що вибирає напрям диференціювання залежно від конкретних умов, до яких вона потрапляє. Ці клітини знаходяться переважно в червоному кістковому мозку, рідко діляться і за своєю морфологією близькі до типу малого лімфоциту.

Наступна популяція, до якої переходять стовбурові клітини, має вже інші особливості. Це «транзитна популяція», що ділиться, але не є початковою і не може існувати без поповнення її ззовні, не зважаючи на те, що її клітини здатні до мітозу. Поповнення такої популяції відбувається за рахунок стовбурових клітин. Таким чином, ця популяція забезпечена і «входом», і «виходом». Відповідно до давно сталих уявлень про стадії розвитку кровотворних клітин, можна виділити декілька транзитних популяцій. Всі вони характеризуються нездатністю до повноцінної самопідтримки. Кожній з таких популяцій властиве певне число розподілів, після яких вони неминуче переходять до наступної популяції. У кожній з них також відбувається диференціювання.

Нарешті, клітини, поділившись востаннє, переходять в «просту», або транзитну популяцію, що не «ділиться». Знаходячись у цій популяції, клітини зазнають істотних змін, пов’язаних з їх диференціюванням. У цей період вони готуються до подальшого, іноді досить тривалого функціонування. Така популяція не здатна до самопідтримки, оскільки клітини її не діляться. Вони можуть переходити в наступну популяцію. У кровотворній тканині до популяції, що не ділиться, належать майже повністю диференційовані клітини.

Певна частка остаточно дозрілих клітин виноситься з кровотворної тканини в кров’яне русло і починає здійснювати свої специфічні функції. Ці клітини можуть бути віднесені в популяцію диференційованих клітин, що поповнюється тільки за рахунок попередньої популяції. Диференційовані зрілі клітини, виконавши свої функції, зрештою гинуть.

Еритропоез починається, як і у всіх інших клітин крові із стовбурової клітини. Нащадки стовбурових клітин – гемоцитобласти з базофільною цитоплазмою, крупним світлим ядром і 2–3 ядерцями. В ході гистогенезу гемоцитобласт, що спочатку є поліпотентной клітиною, стає чутливим до дії гормону еритропоетину – речовини, яка обумовлює диференціювання даного гемоцитобласта у бік еритропоезу.

Клітини, чутливі до еритропоетину, здатні до розподілу і диференціювання в проеритробласти. Ці клітини поступово починають накопичувати гемоглобін. Залізо, що входить до складу гему, проеритробласти одержують від макрофагів або ретикулярних клітин, що фагоцитують загиблі еритроцити. Фагоцити при цьому входять у контакт з клітинами еритроїдного ряду і передають їм залізовмісний феритин або гемосидерін. Білкові компоненти гемоглобіну синтезуються в еритроїдних клітинах до тих пір, поки в них зберігається хоча б мінімальна кількість рибосом і РНК.

У результаті розподілу проеритробласту з’являються дрібніші округлі клітини – базофільні еритробласти, оскільки їх цитоплазма має різко виражену базофілію, пов’язану з накопиченням у ній РНК.

Базофільні еритробласти енергійно розмножуються і дають ряд ще дрібніших клітинних форм – поліхроматофільних еритробластів, названих так за ознакою забарвлення.

Після розмноження і диференціювання поліхроматофільних еритробластів, що поступово накопичують гемоглобін, утворюються ацидофільниі еритробласти, які на початкових стадіях ще діляться, але поступово їх ядра втрачають округлу форму, пікнотиуються і клітини спочатку перетворюються в ретикулоцити, а потім в еритроцити.

Таким чином, розвиток еритроцитів протікає за схемою: уніпотентний попередник – проеритробласт – еритробласт (базофільний – поліхроматофільний – ацидофільний) – ретикулоцит – еритроцит.

Гранулопоез також починається зі стовбурової клітини, яка через низку проміжних стадій диференціюється в трьох напрямах: нейтрофіли, еозинофіли і базофіли.

Для кожної з груп гранулоцитів розвиток складається з наступних форм: уніпотентний попередник – мієлобласт – промієлобласт – метамієлобласт – паличкоядерний і сегментоядерний гранулоцит.

У міру розвитку гранулоцитів клітини зменшуються в розмірах:

змінюється форма ядер, з’являється зернистість у цитоплазмі.

Мієлобласти – крупні клітини, що мають ядро і специфічну зернистість в цитоплазмі. Диференцюючись, вони дають початок промієлоцитам, здатним ділиться мітозом. У них відсутня специфічна зернистість.

Мієлоцити (нейтрофільні, або гетерофільниє) розмножуються мітозом, вони мають усі органели, мітохондрій мало.

У міру розмноження мієлоцитів ядро з округлого стає бобоподібним, ядерця зникають, клітини не діляться і переходять в метамієлоцити. При дозріванні ядро набуває вигляд зігнутої палички – це паличкоядерні лейкоцити. Потім ядро сегментується і клітина перетворюється в сегментоядерний, нейтрофільний лейкоцит. Якщо в процесі дозрівання мієлоцитів ядро набуває підковоподібної форми, то утворюється еозинофільний метамієлоцит, а потім зрілий еозинофільний лейкоцит. Базофільні мієлоцити зустрічаються в меншій кількості, ніж нейтрофільні й еозинофільні мієлоцити. Ядро – округлої форми, без ядерець, з рихлим розташуванням хроматину. У міру дозрівання базофільний мієлоцит перетворюється в базофільний метаміелоцит, а потім у зрілий базофільний лейкоцит.

Лімфопоез. Утворення лімфоцитів відбувається у ранньому постнатальному онтогенезі переважно у вилочковій залозі, де лімфоцити (тимоцити) посилено розмножуються. Поява їх у крові новонароджених пов’язана зі швидким виникненням захисних імунореакцій при перших зіткненнях організму з різними антигенами, що надходять з зовнішнього середовища. Лімфопоез у дорослому організмі відбувається у червоному кістковому мозку, а дозрівання і диференціювання клітин – у лімфатичних вузлах, селезінці, тимусі. Основний напрямок у розвитку лімфоцитів: уніпотентний попередник (стовбурова клітина) – гемоцитобласт (лімфобласт) – великий лімфоцит – середній лімфоцит – малий лімфоцит. Отже, в процесі лімфопоезу відбувається поступове зменшення розмірів клітини, ущільнення ядер, зниження мітотичної активності.

Тромбопоез. Кров’яні пластинки також утворюються в кістковому мозку за схемою: уніпотентний попередник – мегакаріобласт – промегакаріоцит – мегакаріоцит – тромбоцит.

Мегакаріобласт – крупна клітина з лапчастим ядром і дифузним розташуванням хроматину. На стадіях промегакаріоциту й мегакаріоциту відбувається збільшення і сегментація ядра та збагачення клітини цитоплазмою. Характерна наявність каналів агранулярної ендоплазматичної мережі. По них відбувається відокремлення кров’яних пластинок від поверхні мегакаріоциту, багатої на псевдоподії. В області псевдоподій і відбувається вихід ділянок цитоплазми, тобто кров’яних пластинок.