Алкаптонурія

Алкаптонурія – це генетично обумовлене порушення метаболізму, що характеризується вродженим дефіцитом ферменту гомогентизинази і призводить до неповного розщеплення гомогентизинової кислоти, її екскреції з сечею та відкладення даного метаболіту в тканинах (шкірі, суглобових хрящах, сухожиллях, склерах). Ознаки алкаптонурії з’являються в дитинстві і включають виділення сечі, що швидко темніє на повітрі, пігментацію шкіри і склер, остеоартроз, нефролітіаз, захриплість голосу, дисфагію і т. д. Діагноз алкаптонурії встановлюється з урахуванням клінічних проявів і лабораторних тестів ), рентгенографії, артроскопії. Лікування алкаптонурії носить симптоматичний характер (дієтотерапія, вітамін С, хондропротектори, НПЗЗ, бальнеофізіотерапія); за необхідності проводиться протезування суглобів чи клапанів серця.

Алкаптонурія (гомогентизінова ацидурія, спадковий охроноз) – спадкова патологія обміну речовин, в основі якої лежить порушення метаболізму тирозину, що призводить до надмірного утворення проміжного метаболіту – гомогентизинової кислоти. Акумуляція в організмі гомогентизинової кислоти та її виділення із сечею та визначають перебіг симптомокомплексу, відомого як алкаптонурія. Оскільки захворювання супроводжується полісистемним ураженням, воно представляє практичний інтерес для низки медичних дисциплін: ревматології, дерматології, ортопедії, урології, кардіохірургії, генетики та ін. Більшою мірою патологія поширена серед чоловічого населення Домініканської республіки, Німеччини, Чехії, Словаччини, Індії, США.

Алкаптонурія належить до генетично обумовлених ензимопатій, успадкованих по аутосомно-рецесивному типу, т. е. у розвиток клінічних проявів захворювання дитина має отримати від кожного з батьків за однією копією мутантного гена. При алкаптонурії мутації торкаються ген оксидази гомогентизинової кислоти (HGD), локалізований на довгому плечі 3 хромосоми (3q 21-23). В результаті порушується відтворення ферменту гомогентизинази (гомогентизинової оксидази), який бере участь у розщепленні тирозину та фенілаланіну.

У нормі гомогентизиновая кислота, що є проміжним метаболітом обміну тирозину і фенілаланіну, під дією гомогентизинази трансформується в малеїлацетооцтову кислоту і далі розщеплюється до ацетооцтової та фумарової кислот, які потім беруть участь у наступних біо. При алкаптонурії, в умовах вродженого дефіциту ферменту, гомогентизиновая кислота не піддається подальшому метаболізму, а перетворюється на хінонові поліфеноли (пігмент алкаптон), які накопичуються в сполучних тканинах і у великих кількостях екскретуються із сечею (до 4-8 г).

Алкаптонурія характеризується такими основними симптомокомплексами: гомогентизинової ацидурією, охронозом та артропатією. Ці ознаки виникають у різний час: фарбування сечі існує від народження, пігментація тканин стає вираженою до 30 років, поразка суглобів розвивається четвертому десятилітті життя.

Ранні ознаки алкаптонурії можна помітити ще в ранньому дитячому віці: на мокрих пелюшках дитини залишаються темні розлучення від сечі, які неможливо випрати. Через велику кількість гомогентизинової кислоти зібрана сеча при відстоюванні також швидко набуває темно-бурого кольору. Надалі з боку сечостатевих органів нерідко розвиваються пієлонефрит, сечокам’яна хвороба, калькульозний простатит.

Шкірний синдром при алкаптонурії характеризується появою сіро-коричневої пігментації на обличчі (в області спинки носа, навколо губ і очей), на шиї, долонях, животі, пахвовій та пахвинній ділянці. Типовою ознакою алкаптонурії служить ущільнення та сіро-блакитне фарбування вушних раковин, пігментація склери та кон’юнктиви. Дифузне відкладення пігменту відзначається в хрящах гортані, що супроводжується захриплістю голосу, задишкою, дисфагією та болем при ковтанні. Згодом розвивається кальцифікація аорти та клапанів серця, наслідком чого є атеросклероз, набуті аортальний та мітральний вади. При важких формах алкаптонурії відкладення пігменту може зустрічатися в щитовидній залозі, надниркових залозах, яєчках, підшлунковій залозі, селезінці.

Поразка опорно-рухової системи зачіпає, головним чином, великі суглоби нижніх кінцівок і хребет. Раніше зміни по типу деформуючого спондильозу розвиваються в поперековому, потім у грудному відділі хребта. При цьому поступово наростає згладженість поперекового лордоза, болі та скутість при рухах, аж до повної втрати рухливості у уражених відділах хребта. Після поразкою хребта з’являються ознаки деформуючого остеоартрозу колінних, плечових і тазостегнових суглобів. Характерні артралгії, припухлість суглобів (реактивний синовіт), крепітація, рухливість, розвиток згинальних контрактур. Нерідко при алкаптонурії уражаються крижово-клубові суглоби і лонне зчленування.

Найчастіше алкаптонурія діагностується ще в ранньому дитячому віці, однак у ряді випадків може виявлятися тільки з розвитком повного симптомокомплексу. Важливе значення мають вказівки на виділення сечі, що темніє на повітрі; наявність пігментації та ущільнення шкіри; прогресуюча поразка хребта та суглобів. Правильній постановці діагнозу сприяє інструментальне (рентгенологічне, ультразвукове, ендоскопічне) та лабораторне обстеження. З метою оцінки супутніх алкаптонурії порушень пацієнти потребують консультації ревматолога, ортопеда, дерматолога, уролога, нефролога, кардіолога, офтальмолога.

При проведенні рентгенографії хребта виявляються ознаки хондрокальцинозу міжхребцевих дисків та остеосклерозу тіл хребців, звуження міжхребцевих щілин. Дані УЗД та рентгенографії великих суглобів характеризуються звуженням суглобових щілин, остеосклерозом, наявністю остеофітів та вільних внутрішньосуглобових тіл, осифікацією хрящів та періартикулярних тканин. Діагностична артроскопія колінних та тазостегнових суглобів при алкаптонурії дозволяє виявити характерну пігментацію хряща. Камені у нирках та простаті виявляються в ході пієлографії, УЗД нирок та передміхурової залози. Стан клапанів серця та судин уточнюється під час проведення ЕхоКГ, УЗДГ аорти. Під час проведення ларингоскопії можна побачити темне забарвлення хрящової гортані.

Патогенетична діагностика алкаптонурії передбачає біохімічне дослідження сечі за допомогою методу ферментативної спектрофотометрії або рідинної хроматографії та визначення в ній гомогентизинової та бензохінооцтової кислот. Оцінка кольору сечі дозволяє помітити її значне потемніння при знаходженні на повітрі, підігріванні та підлужуванні. Певну допомогу може надати дослідження синовіальної рідини, де відсутні ознаки запалення, але містяться частки охронотичного пігменту. Специфічні для алкаптонурії зміни виявляються у синовіальній оболонці, отриманій за допомогою біопсії суглоба.

Диференційна діагностика

Диференціальну діагностику алкаптонурії необхідно проводити з остеохондрозом, хворобою Бехтерева, порфірією, амілоїдозом, аргірозом, ліпопротеїнозом та ін. Генетичну форму захворювання слід відрізняти від симптоматичної алкаптонурії, обумовленої гіповітамінозом С – остання зникає після призначення.

Етіопатогенетична терапія генетичної алкаптонурії на сьогоднішній день не розроблена. Для запобігання надмірному утворенню гомогентизинової кислоти деякі автори вказують на доцільність дотримання низькобілкової дієти. З метою поліпшення метаболізму тирозину при алкаптонурії показаний прийом вітаміну С. В основному медикаментозна терапія алкаптонурії носить симптоматичний характер і включає прийом нестероїдних протизапальних засобів, спазмолітиків, хондропротекторів; внутрішньосуглобове введення гідрокортизону, гіалуронової кислоти Позитивним ефектом мають бальнеофізіотерапевтичні процедури (радонові ванни, грязелікування, парафінові аплікації), масаж, лікувальна фізкультура.

При значній деформації суглобів вирішується питання проведення ортопедохірургічної корекції – ендопротезування колінних, тазостегнових або плечових суглобів. У разі розвитку гемодинамічно значущого ураження клапанів серця проводиться протезування мітрального або аортального клапана.

Прогноз на лікування алкаптонурії несприятливий. Захворювання має хронічний прогресуючий перебіг із розвитком незворотних змін в організмі. Результатом алкаптонурії є стійка інвалідизація хворого. Генетичний характер патології дозволяє говорити про можливість специфічної профілактики. Для прогнозу розвитку алкаптонурії у потомства рекомендується консультація генетика.