Антибіотики

   Інфекційні захворювання є супутниками людства протягом усієї історії його існування. Справжня революція в їх лікуванні відбулася тоді, коли в 1928 році шотландський мікробіолог А. Флемінг відкрив перший антибіотик– пеніцилін. У 40-х роках його почали використовувати в клініці, що дозволило успішно боротися із сепсисом, пневмонією, менінгітом та іншими хворобами, які до того призводили до смерті мільйонів людей.
   Антибіотики (грец. anti – проти, bios – життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні продукти, які мають здатність вибір­ково пригнічувати в організ­мі хворого збудників захворювань.
   До препаратів, що використовуються в лікарській практиці, ставляться певні вимоги. Вони повинні мати високу вибірковість антимікробного ефекту в дозах, нетоксичних для організму, забезпечувати ефективні антибак­теріальні концентрації в рідинах і тканинах протягом тривалого часу. Під час застосування антибактеріальних препаратів не повинна швидко розвиватися резистентність мікроорганізмів. Засоби повинні бути зручними для застосування.
   Перед початком призначення будь-якого антибіотика потрібно обгрунтувати його необхідність, вибрати найбільш активний і найменш токсичний препарат. Такі засоби, які є найбільш ефективними при певному виді інфекцій, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначають тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника найбільш чутливий саме до них. Препарати резерву – ті, які використовують лише в особливих випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків). Як правило, вони викликають багато ускладнень.
   Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал (кров, харкотиння, ліквор та ін.) для визначення виду збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів.
   У процесі лікування необхідно обрати найкращий спосіб введення, застосовувати оптимальні дози препарату з оптимальною частотою, враховуючи тяжкість інфекційного процесу. Дуже важливим моментом лікування антибіо­тиками є профілактика негатив­них побічних реакцій і ускладнень.
   Сучасна класифікація антибіотиків, яка враховує особливості хімічної будови, механізму та спектра дії, включає такі групи цих препаратів:
   І. Бета-лактамні антибіотики:
   А. Пеніциліни.
   Б. Інгібітори бета-лактамаз і комбіновані препарати, до складу яких вони входять.
   В. Цефалоспорини.
   Г. Монобактами.
   Д. Тієнаміцини (карбапенеми).
   ІІ. Макроліди й азаліди.
   ІІІ. Лінкозаміди.
   IV. Тетрацикліни.
   V. Аміноглікозиди.
   VI. Хлорамфеніколи.
   VII. Глікопептиди.
   VIII. Циклічні поліпептиди (поліміксини).
   IX. Антибактеріальні фторхінолони.
   X. Інші антибіотики.
   У дану класифікацію включено фторхінолони, які, за усталеними поглядами, належать до синтетичних протимікробних препаратів різної хіміч­ної будови (стор. 622). Однак вони широко використовуються, разом з антибіотиками, для лікування бактеріальних інфекцій, у зв’язку з чим віднесені ВООЗ до однієї групи антибактеріальних агентів (АТС – класифікація ВООЗ, 1999 р.).

32.1. Пеніциліни

 
   Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів можна поділити на такі групи:
   І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни (бензилпеніцилін – пеніцилін G, феноксиметилпеніцилін – пеніцилін V, новокаїнова сіль бензилпеніциліну – бензилпеніцилін прокаїн, біцилін-1 – бензатин бензилпеніцилін, біцилін-3, біцилін-5).
   ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:
   1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазолілпеніциліни (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, метицилін);
   2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін та ін.);
   3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін);
   4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (мезлоцилін, азлоцилін, піперацилін;
   5) амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні).
   ІІІ. Комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).
   Молекула всіх пеніцилінів містить бета-лактамне та тіазолідинове кільця (рис. 79).
   В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та пеніцилінів зокрема лежить здатність пригнічувати ферменти транспептидази (вони отримали назву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що бактерії неспроможні протистояти осмотичному градієнту між клітинами і зовнішнім середовищем, внаслідок чого вони розбухають і руйнуються. Таким чином, пеніциліни проявляють свою бактерицидну дію лише на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них відбувається побудова нових клітинних стінок.

32.1.1. Біосинтетичні пеніциліни

 
   До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну натрієва, калієва та новокаїнова солі, біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5, феноксиметилпеніцилін. Ці препарати, за винятком феноксиметилпеніциліну, є кислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкими, його лікарські форми прий­мають лише всередину.  
   Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються деякими штамами грампозитивних і грамнегативних бактерій і зумовлюють їх стійкість до цих засобів.
   Усі біосинтетичні пеніциліни мають однаковий спектр дії, головна особливість якого – активність відносно грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій (табл. 43).
   Бензилпеніцилін (БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані менінгококом (менінгіт), паличкою сибірки, збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, лептоспірозу, актиномікозу. У випадках, коли стафілококи високочутливі до БП і феноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають перевагу цим препаратам. Значна кількість штамів S. pneumoniae (пневмокока) зберігає чутливість до БП, який залишається одним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) пневмонії. Інші стрептококи, зокрема S. pyogenes (b-гемолітичні стрептококи групи А), також зберігають чутливість до БП.
   Необхідно враховувати, що пролонговані форми БП (біциліни-1, -3, -5, новокаїнова сіль БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах концентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, менінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.
   Орієнтовні схеми введення природних пеніцилінів подано у таблиці 44.
   Показання до призначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії.
   БП (калієву, натрієву солі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими до нього переважно грампозитивними мікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій розповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному ендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо пневмоніях), рановій, опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення опікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин. Враховуючи високу активність БП відносно анаеробних коків, антибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, карбункули) та ін. Феноксиметил­пеніцилін застосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу інфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії. Біциліни (-1, -3, -5) використовують для сезонної профілактики ревматизму, лікування сифілісу відповідно до діючих методичних рекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко застосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце зайняли цефалоспорини ІІІ покоління та фторхінолони. Величина доз природних пеніцилінів, способів їхнього введення змінюється залежно від важкості перебігу і локалізації вогнища інфекції.
   Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими. Однак деколи відмічаються ускладнення антибіотикотерапії.  
   Найчастіше спостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірні висипки різноманітного типу, у тому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, лімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється звичайно після 7-10 днів лікування БП. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися після першого введення БП і в цьому випадку є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише молекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, пеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити лише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок часу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні властивості, ніж вихідна молекула).
   Необхідно пам’ятати про можливість перехресної алергії між усіма бета-лактамними антибіотиками, що містять ядро 6-амінопеніциланової кислоти.
   Для профілактики алергічних реакцій у хворих необхідно ретельно збирати анамнез. Якщо у них колись відмічено алергічну реакцію на пеніциліни, введення цих антибіотиків їм протипоказане.
   Іноді проводять шкірний тест: внутрішньошкірно вводять 10000-20000ОДБП. Ця проба може спровокувати розвиток серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілактичного шоку; з іншого боку, негативний результат тесту не гарантує відсутності алергічних реакцій; крім того, це сприяє сенсибілізації хворого.
   Безпечними для хворих є тести, які проводять in vitro: серологічний (дозволяє виявляти лише IgM та IgG), радіоімунний (IgG та IgE) та ін.
   Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина ендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика описувалась під назвою реакції Яриша-Герксгеймера і частіше виникала у хворих на сифіліс при введенні БП (вивільнення ендотоксинів-ліпополісахаридів у результаті трепонемоцидної дії антибіотика).
   Введення натрієвої та калієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1000000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. Така кількість іонів натрію є небажаною для хворого з серцевою недостатністю. В останньому випадку призначають калієву сіль, але лише при збереженій функції нирок, оскільки у хворих із нирковою недостатністю це може призвести до гіперкаліємії.  
   Масивні дози БП, особливо у хворих із порушенням функції нирок, можуть викликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами – гіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, комою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при менінгіті, що зв’язане із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися при інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише натрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.
   Інші побічні реакції: інтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на добу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше 10 млн ОД БП на добу) та ін.

32.1.2. Напівсинтетичні пеніциліни. Антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни (ізоксазолілпеніциліни)

   До препаратів цієї групи належать оксацилін (оксациліну натрієва сіль), клоксацилін, диклоксацилін. Стійкість цих антибіотиків до бета-лактамаз зумовлена наявністю в їх молекулі ацильного бічного ланцюга, який захищає b-лактамний зв’язок від впливу на нього ферменту.
   Ці пеніциліни показані лише при стафілококовій інфекції. Деякі з них (оксацилін) не тільки стійкі до бета-лактамаз стафілококів, але й пригнічують її, підсилюючи ефект інших пеніцилінів. Вони більш ефективні проти стафілококів, ніж еритроміцин, лінкоміцин, аміноглікозидні антибіотики, тетрациклін або левоміцетин, діють і на інші бактерії, відносно яких активний БП. Але у таких випадках перевагу слід віддавати останньому, ефективність якого є значно вищою при зараженні пневмококами, бета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.
   Оксацилін, клоксацилін і диклоксацилін всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. При такому способі застосування їх максимальна концентрація в крові досягає 1/3 тієї концентрації, що створюється після внутрішньом’язового введення, тому при стафілококових пневмоніях, сепсисі, менінгіті їх доцільніше призначати парентерально (внутрішньом’язово або внутрішньовенно).
   Оксацилін застосовують усередину в разовій дозі для дітей, старших 6років, і дорослих 0,25-0,5 г (середня добова доза – 3 г, при важких інфекціях– до 6-8 г). Кратність призначення – 4-6 разів на добу. При внутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза становить 2-4 г (4ін’єкції на добу).

Амінопеніциліни

   Ампіцилін. Найбільше значення у спектрі протимікробної дії препарату має його пригнічуючий вплив на різні грамнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, різні штами E. coli, сальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, стрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. До ампіциліну поступово розвивається стійкість, у зв’язку з чим багато штамів кишкової палички та сальмонел до нього малочутливі. Препарат кислотостійкий, руйнується бета-лактамазами, помірно всмоктується при вживанні всередину. Приблизно 1/3 дози виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів). Має здатність накопичуватись у жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві черевнотифозних сальмонел). Використовується також для емпіричного лікування інфекцій дихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового тракту, гнійних хірургічних інфекцій.
   Доза для прийому всередину становить 0,5-2 г кожні 6-8 год, для введення у м’яз – 500 мг через 4-6 год.
   Ампіцилін добре проникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів перевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення грамнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його комбінують із гентаміцином.
   Амоксицилін за спектром дії подібний до ампіциліну (руйнується бета-лактамазами), має високу активність відносно пневмококів, H. pylorі. Добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 80 % дози абсорбується при прийомі всередину. Тому його можна призначати перорально не лише при легких інфекційних захворюваннях, але й середньої важкості, у тих же випад­ках, що й ампіцилін.
   Препарат добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, в черевній порожнині (особливо при перитоніті), 50-70 % дози виводиться через нирки.
   Талампіцилін, півампіцилін, бакампіцилін є ефірами ампіциліну, які неактивні відносно мікроорганізмів (англ. prodrugs – проліки). Після прийому всередину вони деетерифікуються у слизовій оболонці кишечника та в печінці, після чого вільний ампіцилін надходить у системний кровотік. Ефір легше всмоктується, ніж сам ампіцилін, що забезпечує вищі концентрації останнього в крові при введенні еквівалентних доз. Препарати менше, ніж ампіцилін, пригнічують кишкову мікрофлору при застосуванні всередину і рідше викликають діарею.

Карбоксипеніциліни

   Карбеніцилін має спектр дії майже такий, як ампіцилін, але відрізняється від нього здатністю ефективно пригнічувати синьогнійну паличку, індол-позитивні штами протея і бактероїди. Інактивується b-лактамазами.
   Препарат практично не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, тому його вводять у м’яз та внутрішньовенно. Нерівномірно розподіляється в організмі: найбільші концентрації створюються в нирках, плевральній та перитонеальній рідинах; в кістках – 10 %, а в печінці і легенях – всього 3 % від рівня у сироватці крові. Не проникає через ГЕБ, тому при менінгітах, що викликані синьогнійною паличкою, його вводять ендолюмбально або інтратекально (5-10 мг 1 раз на добу).
   У багатьох хворих виникають побічні ефекти.
   Тикарцилін має в 4 рази більшу активність, порівняно з карбеніциліном, відносно синьогнійної палички.

Уреїдопеніциліни

 
   Піперацилін, мезлоцилін, азлоцилін та ін. – пеніциліни широкого спектра дії, які мають високу активність відносно псевдомонад (пригнічують 80-95 % штамів синьогнійної палички). Руйнуються бета-лактамазами. Із шлунково-кишкового тракту вони всмоктуються погано, тому їх вводять внутрішньовенно (протягом 2-3 хв) або в м’яз. Виводяться з організму через нирки (шляхом канальцевої секреції) і печінку, в зв’язку з чим у сечі і жовчі створюються високі їх концентрації. Проникають у тканини і рідини організму приблизно так само, як БП. Через ГЕБ проходять погано.
   Уреїдопеніциліни призначають при важких грамнегативних інфекціях, особливо викликаних синьогнійною паличкою. При псевдомонадозах їх самостійно, як правило, не використовують, оскільки до них швидко розвивається резистентність мікроорганізмів, а комбінують з аміноглікозидами (не можна вводити в одному шприці, тому що останні інактивуються).
   Піперацилін не рекомендують призначати дітям до 12 років.

Амідинопеніциліни

   Амідиноцилін активний при зараженні грамнегативними бактеріями, у тому числі кишковою паличкою, сальмонелами і шигелами; синьогнійна паличка і неферментуючі грамнегативні бактерії звичайно до нього резистентні. Руйнується b-лактамазами.
   Препарат використовується при важких інфекціях, що викликані грамнегативною кишковою флорою, паратифі, черевному тифі та сальмонельозі.
   Із шлунково-кишкового тракту не всмоктується, призначається внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Резистентності до нього в процесі лікування не виникає.
   Півмецилінам – ефір мецилінаму, який гідролізується до мецилінаму в стінці кишечника (prodrug); має пролонговану дію; застосовується всередину; показаний, головним чином, при інфекціях сечовивідних шляхів.

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів

   Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийомі амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинпродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile).
   При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно – 5-10 хв).
   Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактич­ним шоком. Всі антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).
   При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється.
   Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні великих доз або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів).  
   Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при лікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).  
   При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у великих дозах може розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні великих доз препаратів одночасно призначають діазепам або фенобарбітал.
   Препарати
   Бензилпеніциліну натрієва сіль (Benzylpenicillinum-nаtrium) – флакони по 250000 ОД, 500000 ОД, 1000000 ОД.
   Бензатин-бензилпеніцилін (біцилін-1, екстенцилін, ретарпен) (Benzathine benzylpenicillin, Bicillinum-1, Extencilline, Retarpen) – флакони по 600000 ОД, 1200000 ОД і 2400000 ОД.
   Біцилін-3 (Bicillinum-3) – флакони по 300000 ОД, 600000 ОД, 900000ОД, 1200000 ОД.
   Біцилін-5 (Bicillinum-5) – флакони по 1500000 ОД.
   Оксациліну натрієва сіль (Oxacillinum-natrium) – таблетки по 0,25 г, 0,5г; флакони по 0,25 г, 0,5 г.
   Ампіциліну тригідрат (Ampicillini trihydras) – капсули, таблетки по 0,25г.
   Амоксицилін (Amoxicillinum) – таблетки по 0,25 г, 0,5 г.

32.2. Інгібітори бета-лактамаз. Комбіновані препарати

   До інгібіторів бета-лактамаз належать клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам та ін.
   Клавуланова кислота пригнічує активність b-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл (К.pneumoniae), золотистих та епідермальних стафілококів, деяких бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє або інгібує дуже слабо b-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, більшості Enterobacteriaceae, в тому числі роду Citrobacter.
   Клавуланова кислота добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові спостерігається через годину після прийому, Т Ѕ -1 год; слабо проникає через ГЕБ.
   Аугментин (амоксиклав) – комбінований препарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному шприці з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).
   Сульбактам – сульфон пеніциланової кислоти, який використовують у комбінації з ампіциліном, що підвищує ефективність останнього. Комплексний препарат називається уназин (для внутрішньовенного введення), сультаміцилін (для застосування всередину). Додавання сульбактаму суттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, протеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідер­мального), стрептококів (S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Використовують при ЛОР-інфекціях, захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт, холецистит), інфекціях шкіри, м’яких тканин, кiсток і суглобів, сепсисі, гонококових та анаеробних інфекціях.
   Тиментин – комбінація тикарциліну з клавулановою кислотою, активний відносно більшості грампозитивних, грамнегативних і анаеробних мікроорганізмів. Активність відносно P. aeruginosa зростає при комбінації тиментину з аміноглікозидами. Вводять внутрішньовенно при бронхітах, пневмонії, інфекціях сечовивідних шляхів, шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, органів малого таза, абдомінальних інфекціях, сепсисі.
   Перелічені препарати (аугментин, уназин, тиментин) часто називають “захищеними” пеніцилінами.
   Побічні реакції при застосуванні аугментину, уназину та тиментину зумовлені ампіциліном, амоксициліном і тикарциліном, які входять до їх складу.
   Особливості спектра дії напівсинтетичних пеніцилінів узагальнено на рис.80.

32.3. Цефалоспорини

   Цефалоспорини – це ряд природних і численних напівсинтетичних антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з b-лактамного і дигідротіазинового кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту –спільне ядро молекули всіх цефалоспоринів (рис. 81).
   Найбільш поширений розподіл цефалоспоринів залежно від спектра дії та часу впровадження у медичну практику на цефалоспорини І, ІІ, ІІІ і IV поколінь (генерацій). В окрему групу виділяють цефалоспорини, які можна призначати всередину.
   Цефалоспорини І генерації (Ц І): цефалоридин, цефалотин, цефазолін*, цефрадин*, цефадроксил.  
   Цефалоспорини ІІ генерації (Ц ІІ): цефамандол*, цефокситин*, цефуроксим*, цефотетан, цефметазол.
   Цефалоспорини ІІІ генерації (Ц ІІІ): цефотаксим*, цефтріаксон*, цефоперазон*, цефтазидим*, латамоксеф, цефіксим, цефподоксим, цефетамет, цефпірамід, цефтибутен.
   Цефалоспорини IV генерації (Ц IV): цефпіром*, цефепім*, цефозопран, цефозеліз.
   Оральні цефалоспорини: цефалексин* (Ц І), цефадроксил* (Ц І), цефаклор* (Ц ІІ), цефуроксим аксетил* (Ц ІІ), цефіксим* (Ц ІІІ), цефподоксим (ЦІІІ), цефтибутен* (Ц ІІІ).
   Зірочкою у цій класифікації позначено препарати, які дозволено до використання в Україні.
   Протимікробний спектр цефалоспоринів різних генерацій відрізняється (табл. 45).  

Таблиця 45

Антимікробний спектр цефалоспоринів

   Для цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно грампозитивних бактерій (стафіло-, стрепто-, пневмококів). Їх активність відносно грамнегативних бактерій обмежена у зв’язку з тим, що препарати легко гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.
   Цефалоспорини ІІ генерації характеризуються, порівняно з Ц I, більшим впливом на грамнегативні бактерії і анаероби і дещо меншою дією на стафілококи і стрептококи.
   Цефалоспорини ІІІ генерації мають високу активність відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі і щодо штамів мікроорганізмів, які резистентні до інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів; дуже мало впливають на стафілококи і непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних цими мікроорганізмами, Ц ІІІ призначати не слід); деякі Ц ІІІ впливають на синьогнійну паличку (цефоперазон, цефтазидим).
   Цефалоспорини IV генерації поєднують активність Ц III відносно грамнегативних мікроорганізмів і активність Ц I і Ц II відносно грампозитивних мікроорганізмів (метициліночутливих стафілококів, стрептококів) та деяких анаеробів. Стійкі до b-лактамаз.  
   Цефалоспорини характеризуються відносно коротким ТЅ (звичайно менше 60 хв, за винятком цефтріаксону), і при важких інфекціях їх треба вводити з інтервалом в 4 години. Деякі сучасні цефалоспорини елімінуються повільніше. Наприклад, латамоксеф має ТЅ 150 хв і його вводять через 8-12 год.
   Зв’язування з білками плазми значно коливається: від 15 до 90 %. Рівномірний розподіл в організмі дає можливість лікувати цефалоспоринами хворих з різною локалізацією інфекції, у тому числі в кістках і м’яких тканинах.
   Більшість цефалоспоринів виводиться у незміненому вигляді через нирки, але деякі (цефалотин, цефотаксим) частково метаболізуються. Цефало­спорини активно поглинаються з крові клітинами епітелію ниркових канальців, накопичуються всередині клітин (створюють в них концентрації, які в декілька разів перевищують концентрації у позаклітинній рідині), а потім пасивно проходять через мембрану в просвіт ниркових канальців. Різні цефалоспорини виходять з клітин з неоднаковою швидкістю, дуже повільно – цефалоридин, який накопичується у клітинах ниркових канальців у високих концентраціях, що зумовлює його значну нефротоксичність.
   Рівень всмоктування оральних цефалоспоринів має значні індивідуальні коливання – від 40 % до 95 %.
   Цефазолін (кефзол) – цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно стафілококів (у тому числі тих, що продукують пеніциліназу), стрептококів (за винятком S. faecalis), ряду грамнегативних мікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P.morganii), P. aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, гриби. Проявляє бактерицидну дію, пригнічує синтез клітинної стінки бактерій.
   При внутрішньом’язовому введенні кефзолу максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1 год; при внутрішньом’язовому та внутрішньовенному застосуванні препарату ефективна концентрація в плазмі крові зберігається протягом 8-12 год. Виводиться з організму через нирки шляхом клубочкової фільтрації та секреції у просвіт канальців. Добре проникає в органи та тканини. Легко долає плацентарний бар’єр. Застосовують цефазолін при захворюваннях, викликаних чутливими мікроорганізмами: при респіраторних інфекціях (пневмонія, абсцес легені, емпієма плеври тощо), ендокардиті, сепсисі, перитоніті, інфікованих опіках, рановій інфекції, інфекціях сечостатевої системи, шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів.
   Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожні 8 год внутрішньом’язово або внутріш­ньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, викликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожні 6-8 год – при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожні 12 год.  
   Цефазолін протипоказаний при вагітності, дітям до 1 року.  
   Цефалексин (цепорекс) – цефалоспориновий антибіотик І генерації широкого спектра дії. Впливає на стафілококи (в тому числі на ті, які продукують пеніциліназу), на стрептококи (за винятком ентерококів), паличку дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів: менінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишкової палички. Не діє на синьогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні мікроорганізми. Механізм бактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням клітинної мембрани бактерій у стадії розмноження. Цефалексин стійкий у кислому середовищі.  
   При прийомі всередину натще препарат швидко (через 1,5-2 год) і майже повністю (95 %) всмоктується. Ефективна концентрація цефалексину утримується в крові протягом 4-6 год. Виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.
   Показання до застосування цепорексу: ЛОР-інфекції (отити, синусити, тонзиліти, фарингіти), пневмонії, емпієма плеври, абсцес легені, гострий та хронічний пієлонефрит, цистит, простатит, інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, гонорея та інші захворювання, спричинені чутливими мікроорганізмами.
   Препарат застосовують всередину (в капсулах або у вигляді суспензії) по 0,25-0,5 г 4 рази на добу, незалежно від прийому їжі. Суспензія, яку готують з порошку, що випускається у флаконах, може зберігатися у холодильнику протягом тижня.  
   Цефалексин не рекомендують призначати вагітним жінкам і під час лактації. З обережністю його використовують при порушенні функції нирок.  
   Цефуроксим аксетил (зиннат) – цефалоспорин ІІ покоління для перорального вживання. Діє бактерицидно. Має широкий спектр антимікробної активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і є резистентними до ампіциліну та амоксициліну. Діє на стафілококи, в тому числі на S. aureus, S. epidermidis (за винятком метицилінорезистентних штамів); на S. pneumoniae та інші b-гемолітичні стрептококи, на стрептококи групи В; на деякі грамнегативні бактерії (Н. іnfluenzae, M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); на анаероби (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp.).  
   Після прийому всередину препарат швидко гідролізується у слизовій оболонці кишечника і у вигляді цефуроксиму надходить у системний кровотік, де через 2-3 год створюється його максимальна концентрація. Виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.
    Цефуроксим аксетил застосовують при бронхітах, запаленні легень (при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії він є одним із засобів вибору), отиті, синуситі, тонзиліті, фарингіті, циститі, уретриті, пієлонефриті, інфекціях шкіри та м’яких тканин.  
   Препарат призначають усередину після їди по 0,25 г 2 рази на добу (при тяжких інфекціях дозу збільшують до 0,5 г 2 рази на добу).
    Існує препарат цефуроксим (зинацеф, кетоцеф), призначений для парен­терального (внутрішньом’язового або внутрішньовенного) введення, який за спектром антимікробної активності не відрізняється від цефуроксиму аксетилу. Крім вищеперелічених випадків застосування зиннату, зинацеф також може бути використаний при абсцесі легені, емпіємі плеври, остеомієліті, септичному артриті, перитоніті, септицемії, менінгіті, для профілактики інфекцій при оперативних втручаннях.  
   Цефотаксим (клафоран) – цефалоспорин ІІІ генерації, широкого спектра дії. Впливає бактерицидно на деякі грампозитивні мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі пеніциліназоутворюючі, S. epidermidis), стрептококи (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B. subtilis. Високоактивний відносно грамнегативної мікрофлори: ацинетобактерів, цитробактерів, ентеробактерів, E. coli, H. influenzae, клебсієл (в тому числі K. pneumoniae), гонококів, P. mirabilis та P. vulgaris, P. aeruginosa, сальмонел, шигел, ієрсиній. Діє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C. perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.
    При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна концентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та тканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній та плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій формі (близько 30 %) та у вигляді активних метаболітів.  
   Застосовують цефотаксим при інфекціях дихальних шляхів, сечостатевої сфери (в тому числі для лікування гонореї), кісток і м’яких тканин, черев­ної порожнини, вуха, горла, придаткових порожнин носа, при сепсисі, ендокардиті, менінгіті та ін.  
   Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у тяжких випадках дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але не більше максимальної добової дози 12,0 г). При порушенні функції нирок дози цефотаксиму (як і інших цефалоспоринів) зменшують відповідно до кліренсу креатиніну.  
   Цефтріаксон – цефалоспорин ІІІ покоління широкого спектра дії, актив­ний відносно аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, в тому числі синьогнійної палички. Діє бактерицидно, стійкий до бета-лактамаз.  
   Після внутрішньом’язового введення препарату ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і зберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і рідини організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні мозкових оболонок).  
   Виділяється з організму в незміненому вигляді через нирки, частково – з жовчю.  
   Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами: при перитоніті, сепсисі, менінгіті, пневмонії, абсцесі легені, емпіємі плеври, жовчного міхура, холангіті, пієлонефриті, при інфекціях шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів, статевих органів, при інфікованих ранах і опіках, для профілактики післяопераційних гнійно-септичних ускладнень.  
   Препарат вводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1 раз на добу при інфекціях середньої важкості та до 4 г на добу – при тяжкій формі захворювань. Для профілактики післяопераційних ускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді – 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо застосувати внутрішньом’язово одноразово 0,25-0,5 г цефтріаксону.
    Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації. При порушенні функції нирок дозу необхідно коригувати.  
   Цефпіром (цефром, кейтен) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Високоактивний відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (аеробних та анаеробних). У більшій мірі, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, стійкий до бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на метицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх видів, Serratia, E.coli, Bacteroides, Klebsiella. Активний віднос­но пневмококів, в тому числі штамів, які мають низьку чутливість до бензилпеніциліну. Ефективно діє на мікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів, левоміцетину, аміноглікозидів.  
   При внутрішньовенному введенні терапевтична концентрація препарату в крові зберігається протягом 12 год. Виділяється через нирки, частково – з жовчю.  
   Застосовують цефпіром для емпіричної терапії госпітальних інфекцій (пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних та гінекологічних інфекцій), інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у хворих на агранулоцитоз при появі температурної реакції, при процесах, спричинених грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до цефалоспоринів ІІІ генерації.  
   Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи краплинно або внутрішньом’язово по 2,0 г 2 рази на добу, при порушенні функції нирок по 0,5-1 г 2 рази на добу.

Ускладнення, які викликають цефалоспорини

 
   При застосуванні цефалоспоринів всередину виникають подразнення слизової оболонки травного каналу з розвитком діареї, дисбактеріоз, суперінфекція (у тому числі розвиток псевдомембранозного коліту). При внутрішньом’язовому введенні можуть утворюватись інфільтрати, при внутрішньовенному введенні препаратів спостерігаються флебіти (тому їх краще вводити внутрішньовенно краплинно).  
   Можливий розвиток алергічних реакцій. Характерна перехресна алергія з пеніцилінами.  
   При тривалому застосуванні цефалоспоринів (понад 2 тижні) іноді виникає гранулоцитопенія, яка зникає після відміни препаратів.  
   Цефалоспорини ІІІ покоління здатні пригнічувати синтез факторів згортання крові у печінці (діють подібно до непрямих антикоагулянтів), що супроводжується появою геморагій.  
   Для всіх цефалоспоринів у тій чи іншій мірі характерний негативний вплив на функцію нирок. Нефротоксичність препаратів зв’язана з їх здатністю накопичуватись в клітинах епітелію ниркових канальців і пригнічувати в них мітохондріальне дихання. Ризик розвитку цього ускладнення зростає при комбінуванні цефалоспоринів з аміноглікозидами або “петльовими” діуретиками (фуросемідом, кислотою етакриновою).  
   Застосування цефалоспоринів у великих дозах може спричинити енцефалопатію (гіперрефлексія, судоми, кома).
   Препарати
   Цефазолін (кефзол) (Cefazolinum, Kefzol) – фл. 0,5 г, 1,0 г.
   Цефалексин (цепорекс) (Cefalexinum, Ceporex) – капс. 0,25 г, 0,5 г.
   Цефотаксим (Cefotaxim) – фл. 1,0 г, 2,0 г.
   Цефтріаксон (Ceftriaxonum) – фл. 0,5 г, 1,0 г.
   Цефпіром (кейтен) (Cefpirome, Keiten) – фл. 1,0 г, 2,0 г.

32.4. Монобактами

   Особливість структури молекули антибіотиків класу монобактамів полягає в тому, що в її основі лежить просте b-лактамне кільце, яке, на відміну від пеніцилінів і цефалоспоринів, не з’єднане з тіазолідиновим чи дигідротіазиновим кільцем.
   Азтреонам активний відносно великої кількості грамнегативних бактерій, у тому числі кишкової палички, клебсієл, протея та синьогнійної палички. Але до нього резистентні практично всі стафілококи, пневмококи, S.faecalis, S. pyogenes, бактероїди та інші анаероби. Відносно грамнегативних бактерій ефективність азтреонаму ідентична ефективності Ц ІІІ. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується близько 20 % препарату. Добре проникає в усі тканини. Виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. Використовують при сепсисі, інфекції сечовивідних шляхів, м’яких тканин, менінгіті. Побічна дія (висипка, нудота, діарея, еозинофілія) спостерігається рідко. Дисбактеріоз кишечника менш виражений, ніж при лікуванні Ц ІІІ.
   Препарат
   Азтреонам (азактам) (Aztreonam, Azactam) – флакони по 0,5 г і 1,0 г.

32.5. Карбапенеми (тієнаміцини)

   Іміпенем. Механізм дії препарату, як і інших бета-лактамних антибіотиків, полягає у його зв’язуванні з ферментами, які відповідають за синтез клітинної стінки (пеніцилінзв’язуючими білками – ПЗБ). Іміпенем – єдиний бета-лактамний антибіотик, який зв’язується з усіма ПЗБ, особливо інтенсивно з ПЗБ2. Якщо врахувати, що в бактеріальній клітині присутні лише 20молекул цього ферменту (на відміну від ПЗБ1 і ПЗБ3, молекул яких нараховується до 1,5-2 тис.), стає зрозумілим, чому так швидко гинуть мікроорганізми під впливом іміпенему.
   На сьогоднішній день іміпенем є одним з антибіотиків із найбільш широким спектром дії, який включає більшість аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі більшу частину видів, що продукують b-лактамази. Стійкі до іміпенему деякі резистентні до метициліну штами S. aureus, окремі штами стрептококів групи D (E. faecium), Corynebaсterium spp., Mycobacterium spp., Flavobacterium spp., C. difficile, Chlamydia spp., Mycoplasmaspp. Незважаючи на те, що іміпенем не належить до антисиньогнійних препаратів, до нього чутливі близько 80 % штамів синьогнійної палички.
   Важливе значення має постантибіотичний ефект (ПАЕ) іміпенему відносно грамнегативних бактерій, який полягає в тому, що при зникненні деяких антибіотиків з крові або тканин бактерії, які залишилися життєздатними, ще протягом декількох годин не здатні до розмноження. Якщо всі інші бета-лактамні антибіотики мають ПАЕ лише проти грампозитивних бактерій, іміпенем має постантибіотичний ефект відносно E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, K. pneumoniae. Малі розміри молекули іміпенему, а також те, що вона має одночасно позитивно і негативно заряджені ділянки, зумовлює її надзвичайно швидку проникність у клітину. Метаболізується антибіотик у клітинах епітелію ниркових канальців за участю ферменту дегідропептидази, яка гальмує його виділення у сечу (саме це зумовлює нефротоксичність препарату при застосуванні великих доз). У клініці іміпенем використовують у комбінації (1:1) з циластатином – речовиною, яка не має антибактеріальної активності, але інгібує згадану дипептидазу, при цьому гальмується біотранс­формація і нефротоксичність іміпенему і прискорюється його виведення з сечею. Комплексний препарат називається тієнам, примаксин. ТЅ іміпенему із сироватки крові дорівнює 1 год. Застосовують внутрішньом’язово або внутрішньовенно 4 рази на добу. Середньодобова доза для дорослого становить 1-2 г, максимально допустима – 4 г на добу.
   Показаннями до застосування іміпенему є монотерапія септицемії, нейтропенічної лихоманки, ендокардиту, внутрішньочеревної, респіраторної, сечостатевої, гінекологічної інфекцій, інфекцій шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів.
   Побічні ефекти, які можуть спостерігатися при застосуванні іміпенему – судоми, слабість, тремор, енцефалопатія, артеріальна гіпотензія, нудота, блювання, суперінфекція, у тому числі грибами роду Кандида, діарея, псевдомембранозний коліт, флебіти, тромбофлебіти (при введенні у вену), тромбоцитоз, еозинофілія, підвищення активності печінкових ензимів у сироватці крові. Необхідно уникати змішування іміпенему-циластатину з аміноглікозидами в одному шприці (фізична несумісність). В цілому іміпенем добре переноситься хворими. Вказані побічні ефекти зустрічаються в 0,1-3 % випадків, явища дисбактеріозу – у 16 % хворих. Введення препарату в м’яз рідше супроводжується ускладненнями, ніж введення у вену.
   Інші карбапенеми (меропенем, паніпенем) мають подібну антибактеріальну активність, хоча меропенем більш ефективний відносно представників родини Enterobacteriaceae. Оскільки меропенем не гідролізується нирковою дегідропептидазою, його не треба комбінувати з циластатином.
   Препарат
   Тієнам (Tienam) – флакони: по 0,5 г для внутрішньом’язових ін’єкцій; по 0,5 г для внутрішньовенних інфузій.

32.6. Макроліди та азаліди

   Зростання ролі макролідів у наш час зумовлене збільшенням питомої ваги інфекцій, що викликаються внутрішньоклітинно розміщеними збудниками.
   Залежно від способу отримання макроліди поділяються на такі групи:
   І. Природні сполуки: еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин, джозаміцин (йозаміцин), мідекаміцин.
   ІІ. Напівсинтетичні сполуки: рокситроміцин, кларитроміцин, флуритроміцин, диритроміцин, міокаміцин, рокитаміцин.
   Окремо виділяють групу азалідів, представником якої є азитроміцин, який відрізняється від макролідів за фармакокінетичними параметрами та спектром протимікробної активності.  
   Препарати групи макролідів проявляють бактеріостатичну дію, зумовлену зв’язуванням з рибосомами і попередженням доступу комплексу транспорт­на РНК-амінокислота до комплексу інформаційна РНК-рибосоми, в результаті чого гальмується синтез білків. На деякі мікроорганізми у підвищеній концентрації макроліди діють бактерицидно.  
   Спектр антибактеріальної дії макролідів охоплює стафілококи, стрептококи, гонококи, анаеробні коки, ентеробактерії, штами Pseudomonas, H.influenzae, внутрішньоклітинно розміщені збудники (штами Campylobacter, Helicobacter, Chlamуdia, Legionella, Bordetella, M. pneumoniae), збудники, що звичайно стійкі до більшості антибіотиків (P. carinii, T. gondii, M. avium complex). Азитроміцин, крім того, проявляє значну активність відносно Acinetobacter, Pasteurella, істотніше, ніж макроліди, впливає на H. influenzae.  
   Еритроміцин частково абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, руйнується кислотою шлункового соку (для попередження таблетки покривають оболонкою). Нові макроліди повніше всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту за рахунок більшої кислотостійкості. Макроліди швидко і повно розподіляються по тканинах (через ГЕБ не проникають навіть при менінгіті), повільно з них елімінуються, здатні накопичуватись у них і тривалий час зберігати ефективні концентрації. Співвідношення концентрацій препаратів у тканинах і крові становить: для еритроміцину – (5-10):1, азитроміцину – (100-500):1. Велике значення має здатність макролідів й азалідів (за допомогою активного транспорту) проникати всередину фагоцитуючих клітин, створюючи в них концентрації, які у 13-20 разів перевищують концентрації антибіотиків у позаклітинній рідині. Це сприяє знищенню внутрішньоклітинно розміщених золотистих стафілококів, легіонел, хламідій, лістерій. Антибіотики, які не проникають у поліморфноядерні лейкоцити або легеневі макрофаги, не здатні цього зробити, і через деякий час мікроорганізми, що збереглися у фагоцитах, знову потрапляють у кров і тканини, що призводить до рецидиву захворювань. Серед відомих антибіотиків лише макроліди, тетрацикліни і фторхінолони пригнічують розвиток фагоцитованих мікроорганізмів.
   Активна концентрація препаратів у тканинах після припинення прийому антибіотиків зберігається протягом 10-18 год (для еритроміцину), 2-3 дні (для спіраміцину), 3-4 дні (для азитроміцину).
   Макроліди частково метаболізуються у печінці, в основному ж виводяться із жовчю і сечею у незміненому вигляді, створюючи в них високі концентрації. Характерна ентерогепатична циркуляція.
   Еритроміцин та олеандоміцин індукують мікросомальні ферменти печінки, що прискорює їх власний метаболізм з утворенням сполук, які інактивують цитохром Р-450. Це порушує біотрансформацію інших ліків, які призначають одночасно з макролідами (теофіліну, алкалоїдів маткових ріжків, бромокриптину, карбамазепіну та ін.).
    Показання до застосування макролідів та азалідів: інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів (гострі бронхіти, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія); ЛОР-інфекції (отит, тонзиліт, синусити, фарингіти); гінекологічні інфекції; інфекції шкіри та м’яких тканин (піодермія, фурункули, ранова інфекція та ін.), що викликані чутливими до цих антибіотиків збудниками.
   Макроліди є засобами вибору при мікоплазменій та хламідійній пневмоніях. Вони є препаратами 1 ряду (у комбінації з рифампіцином) у лікуванні хворих на легіонельоз (хвороба легіонерів). Лікування при дифтерії (у тому числі при носійстві) і кашлюку слід починати з еритроміцину або тетрацикліну. При дифтерії обов’язково одночасно вводити специфічні сироватки. Кларитроміцин і азитроміцин використовуються як антихелікобактерні засоби при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки. При гастроентеритах, викликаних кампілобактеріями, макроліди сприяють зникненню мікроорганізмів у випорожненнях, хоча не завжди скорочують тривалість клінічної симптоматики.
   Напівсинтетичні макроліди ефективні при негонококових інфекціях сечостатевої системи, азитроміцин – при гонореї, черевному тифі.
   Еритроміцин призначають 4 рази на добу протягом 10-15 днів. Сучасні макроліди, в зв’язку з пролонгованою дією, можна застосовувати 2 рази на добу при меншій тривалості курсу терапії. Курс лікування азитроміцином може становити 1-3-5 днів, залежно від нозологічної форми. Навіть при пневмонії азитроміцин можна використовувати 3-5 днів завдяки високій концентрації антибіотика в альвеолярних макрофагах та його вивільненню звідти протягом 72-96 год після припинення лікування.
    Макроліди й азаліди – одні з найменш токсичних препаратів. Разом із тим, вони можуть викликати диспепсичні розлади – нудоту, блювання, діарею. Нові макроліди мінімально впливають на колонізаційну резистентність, не викликають різкого дисбактеріозу, що спостерігається при лікуванні іншими антибіотиками.
   Макроліди можуть спричинити холестаз і навіть холестатичну жовтяницю (еритроміцин, олеандоміцин). Ураження печінки найчастіше зустрічається при застосуванні еритроміцину естоляту, який у нашій країні не використовується.  
   Призначення разом з еритроміцином, олеандоміцином теофіліну, алкалоїдів маткових ріжків, бромокриптину, карбамазепіну гальмує метаболізм останніх, що може призвести до токсичних проявів – порушення діяльності серцево-судинної системи, центральної нервової системи, явищ ерготизму (з некрозом кінцівок).
    Субінгібіторні концентрації еритроміцину сприяють продукції b-лактамаз і розвитку резистентності мікроорганізмів не лише до нього самого, але й до інших макролідів та лінкозамідів. Ця резистентність пов’язана з активністю плазмід у стафілококів та стрептококів і може передаватися від одного виду до іншого. Опосередкована плазмідами резистентність до еритроміцину і кліндаміцину може бути передана бактероїдам (B. fragilis) та клостридіям (C. difficile). Тому макроліди, еритроміцин зокрема, повинні застосовуватись у дозах, які забезпечують створення ефективних концентрацій антибіотика в рідинах і тканинах організму.
   Препарати
   Еритроміцин (Erythromycinum) – таблетки по 0,1 г, 0,25 г; капсули по 0,1 г, 0,2 г; мазь (1 г – 10000 ОД).
   Спіраміцин (роваміцин) (Spiramycin, Rovamycine) – таблетки по 1500000МО, 3000000 МО; гранулят для приготування суспензії для прийому всередину для дітей – в пакетиках по 375000 МО, 750000 МО, 1500000 МО; порошок у флаконах (для внутрішньовенного введення) по 1500000 МО.
   Азитроміцин (Azithromycin) – капсули по 0,25 г.

32.7. Лінкозаміди

 
   До препаратів з групи лінкозамідів належать лінкоміцин і кліндаміцин (хлороване похідне лінкоміцину). Діють бактеріостатично – інгібують синтез білків мікробної клітини шляхом зв’язування 50S субодиниць рибосом, гальмування включення транспортної РНК до комплексів рибосома-іРНК. Під дією цих антибіотиків полегшується фагоцитоз і внутрішньоклітинне знищення бактерій, зменшується продукція бактеріальних ендотоксинів, чим попереджується ендотоксичний шок.
   Спектр дії включає грампозитивні мікроорганізми, у тому числі стафілококи, гемолітичні стрептококи групи А (кліндаміцин у 5-8 разів активніший, ніж лінкоміцин); анаеробні мікроорганізми (у тому числі ті, що продукують b-лактамази), зокрема різні бактероїди, анаеробні коки, фузобактерії. Малоефективні проти ентеробактерій, менінгококів, гонококів, гемофільних паличок.  
   Обидва антибіотики на 50 % всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, добре проникають у всі рідини і тканини організму, у тому числі в кісткову, через ГЕБ не проникають. Застосовують препарати здебільшого внутрішньовенно (повільно, краще краплинно), при цьому бактеріостатична концентрація антибіотика в крові (як і після внутрішнього вживання) зберігається протягом 5-6 год. Вводять 4 рази на добу.
   Лінкозаміди показані при процесах, спричинених анаеробними мікроорганізмами, які часто бувають збудниками госпітальних (внутрішньолікарняних) інфекцій. У цих випадках препарати використовують у комбінаціях з іншими антибактеріальними засобами. Вони показані при анаеробних інфекціях, викликаних пеніцилінорезистентними мікроорганізмами, при ородентальному сепсисі, аспіраційній пневмонії і абсцесах легень; при внутрішньоабдомінальному сепсисі та інфекційних захворюваннях жіночої статевої сфери (які не передаються статевим шляхом і звичайно викликаються анаеробними мікроорганізмами, стійкими до пеніциліну); у таких випадках антибіотики звичайно комбінують з аміноглікозидами; при інфекціях кісток і суглобів.  
   Побічна дія лінкозамідів є досить серйозною. Спостерігаються нудота, блювання, біль у животі, пронос, рідко – псевдомембранозний коліт; порушення функції печінки, жовтяниця; транзиторні лейко-, нейтро-, тромбоцитопенія; при швидкому внутрішньовенному введенні можливий нервово-м’язовий блок з ослабленням і зупинкою дихання, розлади функції серцево-судинної системи. Допомога у такому випадку полягає у внутрішньовенному введенні антихолінестеразних засобів і препаратів кальцію.
   Препарат
   Лінкоміцину гідрохлорид (Lincomycini hydrochloridum) – капсули по 0,25г; ампули по 1 мл 30 % розчину.

32.8. Тетрацикліни

   Тетрацикліни використовують у клініці понад 50 років. Проте вони не втратили свого значення, хоча в останні роки спостерігаються випадки множинної резистентності мікрофлори до цих препаратів (зумовлена їх багаторічним безперервним застосуванням і використанням у ветеринарії як ветеринарних препаратів і харчових добавок). Структурною основою тетрациклінів є чотири шестичленних кільця (рис. 82).
   Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві групи:
   1. Природні – біосинтетичні: окситетрациклін, тетрациклін, деметилхлортетрациклін.
   2. Напівсинтетичні – доксициклін (вібраміцин), метациклін (рондоміцин), міноциклін.  
   Усі тетрацикліни мають бактеріостатичну дію. Вони гальмують зв’язування аміноацил-тРНК з А-місцем рибосоми на 30S рибосомній субодиниці (інгібітори елонгації поліпептидного ланцюга), внаслідок чого гальмується білковий синтез.
   Спектр дії тетрациклінів широкий: активні відносно більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, легіонел, мікоплазм, хламідій. Не впливають на більшість штамів протея та синьогнійної палички, на гриби.  
   При застосуванні всередину тетрацикліни швидко всмоктуються: доксициклін на 90 %. Кращі умови для всмоктування – при прийомі натще, всмоктування доксицикліну після їди знижується на 20 %, тетрацикліну – на 50%. Дво- і тривалентні катіони (кальцій, алюміній, залізо), молоко і молоч­ні продукти знижують всмоктування тетрациклінів. ТЅ окситетрацикліну і тетрацикліну становить 8-9 год, метациклін та доксициклін мають пролонговану дію – ТЅ для них становить відповідно 14 і 16-20 год.
   Внаслідок своєї ліпофільності тетрацикліни добре проникають у різні тканини і рідини організму. Їх концентрація в легенях, скелетних і гладких м’язах різних органів, тканині простати становить 50-70 % від концентрації в крові, у плевральному, перитонеальному, синовіальному ексудатах, рідині перикарда, в нирковій тканині – 100 %, у лікворі – 10 % (при менінгіті– до 15-25 %). Добре проникають через плацентарний бар’єр, створюючи у тканинах плода концентрації, що становлять 25-50 % концентрації у крові матері. Рівні доксицикліну у тканині печінки, жовчного міхура і жовчних ходів у 8-10 разів перевищують сироваткові, в ендометрії, тканині яєчника – у 2-2,5 раза.
   При парентеральному введенні препаратів із сечею екскретується 60-70% тетрацикліну і окситетрацикліну і 35-40 % доксицикліну. Частково екскретуються з жовчю, створюючи у ній концентрації, які у 10-20 разів перевищують рівень у крові. Доксицикліну властива ентерогепатична циркуляція.
   Тетрацикліни мають здатність накопичуватись у мікробних клітинах, причому внутрішньоклітинна їх концентрація може в 10-100 разів перевищувати концентрацію у зовнішньому середовищі.  
   У таблиці 46 дано перелік захворювань, при яких тетрацикліни є препаратами вибору (за збереженої чутливості мікрофлори) і альтернативними засобами.

Таблиця 46

Показання до застосування тетрациклінів

 
   Бактеріостатичний тип дії тетрациклінів не дозволяє призначати їх у гострій фазі захворювання при лікуванні важких післяопераційних ускладнень, сепсису. Як засіб доліковування вони високоефективні.
   Тетрацикліни не показані у випадках, коли мікрофлора чутлива до пеніциліну, оскільки останній має бактерицидну дію і незначну токсичність.
   Тетрациклін (окситетрациклін) призначають по 0,25-0,5 г кожні 6 год, метациклін – по 0,3-0,6 г через 12 год, доксициклін – спочатку 0,2 г, потім по 0,1 г кожні 24 год.
   Тетрацикліни не слід призначати одночасно з препаратами, які мають ото- і (або) нефротоксичну дію, з діуретиками, антацидними засобами, препаратами заліза. При лікуванні тетрациклінами, доксицикліном зокрема, слід враховувати можливість зміни їх фармакокінетики при взаємодії з іншими лікарськими препаратами (табл. 47).
   Так, всмоктування тетрациклінів знижується при їх одночасному застосуванні з антацидами – препаратами, які містять дво- і тривалентні іони кальцію, марганцю, алюмінію, цинку, а також альбумін. Для попередження фармакокінетичних наслідків такої взаємодії інтервал між введеннями тетрациклінів і антацидами повинен становити не менше 3 год. Солі заліза пригнічують їх всмоктування, що може спричиняти зниження рівня антибіотиків в крові нижче терапевтичного.  
   Побічні реакції при застосуванні тетрациклінів спостерігаються досить часто. Найбільш характерними є шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, рідкі випорожнення та ін.); подразнення слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, глосит, езофагіт, прурит та ін.). Спостерігаються спричинені тетрациклінами дисбактеріоз та суперінфекція грибами Candida (призводить до виразкування ротоглотки, діареї, аноректального синдрому), протеєм, псевдомонадами або стафілококами. Для попередження ускладнень, пов’язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, необхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати комплекс вітамінів групи В, С, біологічні бактеріальні препарати – лактобактерин, біфідумбактерин, лінекс, симбіофлор та ін.  
   У 1-10 % хворих відмічено фотодерматози (гіперемія і набряк ділянок шкіри під впливом інсоляції). Вони характеризуються повільним зворотним розвитком (протягом 2-4 тижнів) і залишковою пігментацією.  
   Гепатотоксичність (одне з найважчих ускладнень при лікуванні тетрациклінами) спостерігається рідко – при застосуванні великих доз препаратів. Клінічно це може проявитися жовтяницею, блюванням, підвищенням активності трансаміназ, гіпербілірубінемією, азотемією, подовженням протромбінового часу.  
   Внаслідок своєї здатності утворювати хелати з фосфатом кальцію тетрацикліни вибірково поглинаються тканинами зубів і кісток плода і дітей. Це супроводжується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, пігментацією жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до карієсу. При вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя навіть короткі курси лікування тетрациклінами можуть дати такі наслідки. Для попередження пожовтіння постійних передніх зубів не слід призначати тетрацикліни вагітним за 2 місяці до пологів і дітям до 4 років, решти зубів – дітям до 8-річного віку, третіх кутніх зубів (молярів) – дітям до 12-річного віку. Відкладання тетрациклінів в кістках плода супроводжується гальмуванням їх формування.  
   Антианаболічна дія тетрациклінів зумовлює підвищення рівня сечовини в крові. Високі дози антибіотиків можуть призводити до ураження нирок.
   Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років, при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії.
   Препарати
   Тетрациклін (Tetracyclinum) – таблетки по 0,05 г, 0,1 г, 0,25 г; мазь 3 %.
   Тетрацикліну гідрохлорид (Tetracyclini hydrochloridum) – таблетки по 0,1 г, 0,25 г; капсули по 0,25 г.
   Метацикліну гідрохлорид (Methacyclini hydrochloridum) – капсули по 0,3г.
   Доксицикліну гідрохлорид (Doxycyclini hydrochloridum) – капсули по 0,05г та 0,1 г; ампули по 0,1 г.

32.9. Аміноглікозиди

   Залежно від часу їх впровадження у клінічну практику аміноглікозиди прийнято поділяти на:
   І. Аміноглікозиди І покоління: стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин;
   ІІ. Аміноглікозиди ІІ покоління: гентаміцин (гараміцин), тобраміцин, сизоміцин;
   ІІІ. Аміноглікозиди ІІІ покоління: нетилміцин (нетроміцин), амікацин.
    Механізм дії: впливаючи на рибосоми мікроорганізмів, сприяють утворенню аномальних білків, що незворотно інгібує життєдіяльність клітин.
   Спектр дії широкий. Пригнічують в основному грамнегативні бактерії (кишкову паличку, сальмонели, клебсієли, особливо K. pneumoniae), хоча впливають і на деякі грампозитивні мікроорганізми, зокрема на стафілококи, які резистентні до інших антибіотиків. Гентаміцин, сизоміцин, тобраміцин, амікацин, нетилміцин здатні пригнічувати і синьогнійну паличку, особливо у поєднанні з Ц ІІІ.
   Аміноглікозиди погано всмоктуються з шлунково-кишкового тракту (всмоктування може різко зростати при запальних процесах у кишечнику). Добре всмоктуються при нанесенні на пошкоджену шкіру. Для отримання резорбтивного ефекту аміноглікозиди вводять внутрішньовенно (краплинно), рідше внутрішньом’язово, для впливу на мікрофлору кишечника – всередину. У плазмі крові аміноглікозиди на 15-20 % зв’язані з білками. Концентрація їх у плазмі крові після введення однакової дози може значно коливатися – від незначної до токсичної величини (бажано контролювати їх рівень у крові). У синовіальній та асцитичній рідинах концентрація аміноглікозидів дорівнює плазменній, у багатьох тканинах становить 30-50 % від рівня в крові. Через ГЕБ проникають погано, навіть при менінгіті. Для досягнення ефекту при цьому захворюванні амікацин, гентаміцин, тобраміцин іноді вводять ендолюм­бально. Виводяться у незміненому вигляді через нирки шляхом клубочкової фільтрації, створюючи високу концентрацію у сечі.
   Застосовують аміноглікозиди при інфекціях, що викликані грамнегативними бактеріями (септицемія, абдомінальний сепсис, сепсис органів малого таза); при цьому гентаміцин, амікацин, нетилміцин є препаратами вибору; тобраміцином краще лікувати хворих з інфекціями, спричиненими синьогнійною паличкою; амікацин слід залишити для лікування інфекцій, причиною яких є стійкі до гентаміцину мікроорганізми. Препарати також показані при бактеріальному ендокардиті, який викликаний ентерококами, стрептококами або стафілококами; при інфекціях сечовивідних шляхів, для емпіричної терапії бактеріальних інфекцій з важким перебігом. Неоміцин використовують місцево (для промивання ран, при шкірних захворюваннях у вигляді мазей) і перорально (для стерилізації кишечника перед оперативним втручанням, перед застосуванням імунодепресантів). Стрептоміцин призначають хворим на туберкульоз (стор. 629).
   Гентаміцину сульфат (гараміцин) (рис. 83) використовують у добовій дозі 0,8-1,2 мг/кг маси тіла хворого, при тяжких інфекціях – до 3 мг/кг. Препарат вводять внутрішньом’язово, при цьому застосовують готовий розчин в ампулах або готують розчин ex tempore з порошку, що міститься у флаконах. Внутрішньовенно краплинно вводять лише ампульований розчин. Добову дозу препарату розподіляють на 2-3 ін’єкції. При захворюваннях шкіри гентаміцину сульфат використовують у вигляді 0,1 % мазі, якою змащують уражені ділянки 2-3 рази на день.
   Неоміцину сульфат у зв’язку з високою токсичністю застосовують місцево, зрідка – всередину. Місцево препарат призначають при гнійних захворюваннях шкіри, інфікованих ранах, кон’юнктивітах, кератитах у вигляді розчинів (5 мг в 1 мл) або мазей. Кількість 0,5 % мазі на одне змащування не повинна перевищувати 25-50 г, 2 % – 5-10 г. Пероральне призначення неоміцину сульфату (по 0,1-0,2 г 2 рази на добу) проводять при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, зокрема при ентеритах, викликаних стійкими до інших антибіотиків мікроорганізмами, іноді – для санації кишечника перед оперативним втручанням на травному каналі.
   Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів. Для контамінації кишечника неоміцин застосовують 1-2 дні.
   Побічний вплив аміноглікозидів доволі серйозний. Для них характерна ототоксична дія: незворотне порушення структури і функції волоскових клітин і еферентних волокон у внутрішньому вусі з розвитком часткової або повної втрати слуху. Механізм: аміноглікозиди інтенсивно зв’язуються з фосфоінозитидами клітинних мембран структур внутрішнього вуха. Виникнення цього ускладнення залежить від дози антибіотика, вмісту в крові (ототок­сична концентрація в ній для амікацину, канаміцину становить 35-40 мкг/мл, гентаміцину і тобраміцину – понад 10-12 мкг/мл), наявності отиту, менінгіту, травм черепа, тривалості лікування (більше 7-10 днів). У процесі лікування аміноглікозидами і ще протягом 2-3 тижнів після його припинення не можна застосовувати препарати, що також мають ототоксичну дію (інші аміноглікозиди, фуросемід, кислоту етакринову).  
   Нефротоксична дія проявляється внаслідок накопичення аміноглікозидів у кірковій речовині нирок. При цьому антибіотики зв’язуються з фосфоінозитидами клітинних мембран у проксимальних канальцях і клубочках, пригнічують функцію ряду ферментів (Na+, K+-АТФ-ази, простагландинсинтетази, дихальних ферментів мітохондрій та ін.); це проявляється порушенням функції нирок: знижуються процеси фільтрації і секреції, з’являється протеї­нурія, порушується концентраційна здатність. Факторами ризику розвитку цього ускладнення є низький артеріальний тиск, дегідратація, гіпокаліємія, одночасне або попереднє призначення петльових діуретиків (фуросеміду й кислоти етакринової), інших нефротоксичних речовин (цефалоспоринів, ванкоміцину, амфотерицину В), похилий вік хворого.
   Нейротоксичність аміноглікозидів пов’язана із здатністю порушувати синаптичну передачу імпульсів (за рахунок гальмування вивільнення Са і ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень), що проявляється пригніченням скорочення дихальної мускулатури і навіть зупинкою дихання, особливо в осіб, що отримували міорелаксанти, або при міастенії.
   Інші побічні ефекти: висипка, підвищення температури тіла, зміни з боку крові (лейкопенія, гемолітична анемія), геморагії (антагонізм відносно фактора V згортання крові).
   Препарати
   Стрептоміцину сульфат (Streptomycini sulfas) – флакони по 0,25 г, 0,5 г, 1,0 г.
   Гентаміцину сульфат (Gentamycini sulfas) – флакони по 0,08 г; ампули по 1 мл і 2 мл 4 % розчину; 0,1 % мазь.
   Неоміцину сульфат (Neomycini sulfas) – таблетки по 0,1 г, 0,25 г; флакони по 0,5 г; 0,5 % і 2 % мазь.

32.10. Хлорамфеніколи

   Представниками цієї групи антибіотиків є хлорамфенікол (левоміцетин) та синтоміцин.
   Левоміцетин діє на синтез білка у мікробних клітинах, пригнічуючи фермент, який сприяє елонгації поліпептидного ланцюга на рибосомі. Має бактеріостатичну активність відносно більшості мікроорганізмів. На деякі бактерії діє бактерицидно (рис. 84).
   Активний відносно грампозитивних (стафіло- і стрептококи) і грамнегативних коків (гонококи, менінгококи), багатьох бактерій (кишкова і гемофільна палички, сальмонели, шигели, клебсієли, серації, ієрсинії, протей), рикетсій, спірохет, хламідій. Проявляє активність відносно штамів збудників, стійких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів.
   Біодоступність левоміцетину при застосуванні всередину більша, ніж при парентеральному введенні його ефірів, зокрема левоміцетину сукцинату (хлороциду С). Легко проникає у рідини і тканини організму. У плевральній, перитонеальній та синовіальній рідинах він міститься в концентраціях 30-50% від сироваткової, у лікворі – 50-90 %. Метаболізується у печінці шляхом відновлення і глюкуронізації. Частково вільний (активний) левоміцетин виділяється через нирки (5-15 %).
   Показаннями до застосування левоміцетину є черевний тиф, паратиф, дизентерія, бруцельоз, туляремія, кашлюк, висипний тиф та інші рикетсіози, трахома, пневмонія, менінгіт, сепсис, остеомієліт та інші бактеріальні інфекції, викликані чутливими до препарату мікроорганізмами.
   Левоміцетин призначають всередину у дозі 0,25-0,75 г через кожні 6 год.
   Побічна дія: проявляє токсичний вплив на систему крові. Може розвинутись гіпохромна анемія в зв’язку з пригніченням синтезу гему (через 3-5днів після початку лікування левоміцетином). Вона супроводжується ретикулоцитопенією, зниженням рівня гемоглобіну і підвищенням концентрації заліза у сироватці крові. Нерідко виникають нейтропенія, тромбоцитопенія (на 10-14день лікування). Можлива фатальна апластична анемія, яка у більшості хворих призводить до смерті (частота виникнення цього ускладнення становить 1:24000-1:40000), розвивається відразу або через декілька тижнів (місяців) після припинення прийому антибіотика (частіше через 2-5 тижнів). Вважають, що це ускладнення пов’язане з генетичними особливостями метаболізму левоміцетину (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують кістковий мозок). При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в процесі призначення левоміцетину кожні 3 дні лікування робити аналіз крові.
   Великі дози левоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді в дітей старшого віку, можуть викликати “сірий синдром плода” (синдром “сірого колапсу”): метаболічний ацидоз, здуття живота, пронос, гіпотонія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре забарвлення шкіри. Смерть, яка є наслідком важких порушень гемодинаміки, настає через 24-48 год у 40-60% таких дітей.  
   Призначення левоміцетину провокує розвиток дисбактеріозу, суперінфекції, псевдомембранозного коліту, токсичного гепатиту. Великі дози препарату можуть спричинити психомоторні розлади, сплутаність свідомості, зорові й слухові галюцинації, зниження гостроти зору і слуху.
   Недопустиме неконтрольоване застосування левоміцетину, призначення його при легких формах інфекційних процесів та з профілактичною метою.
   Синтоміцин, на відміну від левоміцетину, є не лівообертаючим ізомером, а D,L-формою (рацематом) трео-1-пара-нітрофеніл-2-дихлорацетиламіно-1,3-пропандіолу. За спектром антимікробної дії не відрізняється від левоміцетину. Препарат застосовують винятково зовнішньо у вигляді лініментів та інших лікарських форм при гнійничкових ураженнях шкіри, гнійних ранах, опіках, виразках тощо.
   Препарати
   Левоміцетин (Laevomycetinum) – таблетки по 0,25 г, 0,5 г; капсули по 0,25г; флакони по 10 мл 0,25 % розчину; лінімент 1 %, 5 %, 10 % по 25,0 г; свічки по 0,25 г.
   Синтоміцин (Synthomycinum) – лінімент 1 %, 5 %, 10 %; свічки вагінальні по 0,25 г.

32.11. Глікопептидні антибіотики

   До глікопептидних антибіотиків належать ванкоміцин, ристоміцин, тейкопланін, даптоміцин.
   Механізм дії: пригнічення синтезу пептидоглікану, який є структурним компонентом клітинної стінки бактерій. Дія бактерицидна.  
   Одна з найцінніших властивостей антибіотиків цієї групи – висока активність відносно збудників (стафілококів, ентерококів, пневмококів, менінгококів, коринебактерій) з множинною лікарською резистентністю, і найголовніше – відносно метицилінорезистентних штамів стафілококів.
   Ванкоміцин добре проникає у тканини і рідини, частково – в ліквор. ТЅ 6 год. Вводять внутрішньовенно краплинно (протягом 1 год.) 2-3 рази на добу.
   Застосовують при ентероколітах, викликаних стафілококами або клостридіями (псевдомембранозний коліт); важких інфекціях, спричинених стафілококами з множинною резистентністю до антибіотиків; важких стафілококових інфекціях в осіб з алергією до пеніцилінів та цефалоспоринів; стрептококовому ендокардиті при алергії до бензилпеніциліну (у цьому випадку ванкоміцин слід комбінувати з аміноглікозидом).
   Побічні ефекти: ототоксичність, нефротоксичність; при швидкому внутрішньовенному введенні – тромбофлебіт та гістаміноподібний шок (гіпотонія, почервоніння обличчя, шиї, рук); алергічні реакції.
   Препарат
   Ванкоміцин (Vancomycin) – флакони по 0,5 г.

32.12. Поліпептидні антибіотики

   До поліпептидних антибіотиків належать колістин, поліміксин В (М), бацитрацин, граміцидин.
   Ефективні відносно грамнегативних бактерій, особливо синьогнійної палички.
   Застосовують поліміксин В сульфат при сепсисі, менінгіті, пневмонії, інфекціях сечових шляхів та інших інфекціях, викликаних P. aeruginosa. При інфекціях, спричинених іншими грамнегативними мікроорганізмами (кишкова паличка, Enterobacter та ін.), препарат призначають лише у випадку стійкості збудника до менш токсичних препаратів. Іноді його застосовують при інфекціях шлунково-кишкового тракту, викликаних чутливими до них мікроорганізмами (сальмонели, шигели та ін.). Поліміксину В сульфат вводять у м’яз з розрахунку 0,5-0,7 мг/кг маси 3-4 рази на день, але не більше 0,2 г на добу. Внутрішньовенне краплинне введення препарату здійснюють двічі на день (по 1 мг/кг маси), але не більше 150 мг на добу. Всередину призначають по 100 мг кожні 6 год.
   Поліміксину М сульфат використовують зовнішньо та всередину. Місцеве призначення препарату (у вигляді розчину або лініменту) проводять при гнійних ранах, інфікованих опіках, виразках, пролежнях, запальних процесах очей та вух, абсцесах тощо, спричинених P. aeruginosa та іншою грамнегативною мікрофлорою. Таблетки поліміксину М сульфату призначають при колітах, ентероколітах, гастроентеритах, викликаних чутливою мікрофлорою, при підготовці хворого до операції на шлунково-кишковому тракті. Парентерально препарат не використовують.
   Препарати проявляють нефро- і нейротоксичну дію, особливо при порушенні видільної функції нирок, зрідка спостерігаються алергічні реакції, при парентеральному введенні – блокада нервово-м’язової провідності; при внутрішньовенному введенні можливі флебіти. Навіть при місцевому і внутрішньому призначенні препаратів необхідно стежити за функцією нирок.
   Граміцидин активний відносно стрептококів, стафілококів, пневмококів, збудників анаеробної інфекції та інших мікроорганізмів. Використовують лише місцево (!) для промивання, зрошення гнійних ран, пролежнів, виразок, при остеомієліті, пораненнях суглобів, емпіємі плеври, ускладненому апендициті, флегмонах, карбункулах, фурункулах та ін. Для лікування ран, опіків, а також як місцевий контрацептивний засіб інколи використовують граміцидинову пасту.
   Препарати
   Поліміксину М сульфат (Polymyxini M sulfas) – таблетки по 500000 ОД; флакони по 500000 ОД, 1000000 ОД. Поліміксину В сульфат (Polymyxini B sulfas) – флакони по 0,025 г (250000ОД), 0,05 г (500000 ОД).

32.13. Фторхінолони

   Для лікування бактеріальних інфекцій у наш час широко застосовують велику групу препаратів фторхінолонового ряду, які є синтетичними антибактеріальними сполуками – похідними нафтиридину (рис. 85).
   Перші фторхінолони були впроваджені у клінічну практику на початку 80-х років ХХ ст. Усі ці засоби, залежно від часу виникнення та спектра їх протимікробної активності, прийнято поділяти на два покоління:
   I (80-ті роки) – ципрофлоксацин*, офлоксацин*, пефлоксацин*, норфлоксацин*, ломефлоксацин*, флероксацин.
   II (90-ті роки) – моксифлоксацин*, левофлоксацин*, клінафлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин.
   Зірочкою у класифікації позначено препарати, зареєстровані в україні.
   Усі фторхінолони мають високий ступінь проникнення у мікробну клітину, де вибірково пригнічують активність одного з життєво важливих ферментів мікробної клітини – ДНК-гірази (топоізомерази ІІ типу). При цьому порушується зворотна суперспіралізація ниток ДНК після розриву і в подальшому – зшивання і відновлення структури ДНК для реплікації. Не виключено, що нові хінолони ще й зв’язуються з ДНК , що підвищує їх антимікроб­ну активність.
   Фторхінолони проявляють постантибіотичний ефект, офлоксацин і ципрофлоксацин – в найбільшій мірі.
   Спектр дії фторхінолонів широкий. Найбільшу активність вони проявляють на грамнегативні бактерії, головним чином Enterobacteriaceae, відносно яких їх активність прирівнюється до цефалоспоринів III-IV поколінь. Високу чутливість до фторхінолонів мають гоно- і менінгококи, інші грамнегативні збудники – Campylobacter jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp, H. influenzae, у тому числі штами, які продукують бета-лактамази. Найвищу активність відносно грамнегативних збудників мають ципрофлоксацин і офлоксацин. Синьогнійна паличка помірно чутлива до фторхінолонів, найбільше – до ципрофлоксацину. Активність препаратів першого покоління, порівняно з другим, відносно грампозитивної флори, насамперед пневмококів, проявляється у меншій мірі. Фторхінолони другого покоління мають високу антипневмококову активність, у зв’язку з чим їх називають “респіраторними”, або “антипневмококовими”, фторхінолонами. Деякі препарати II покоління (тровафлоксацин, моксифлоксацин, клінафлоксацин) активні відносно анаеробів і метицилінорезистентних штамів стафілококів. Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин активні відносно різних типів мікобактерій (стор. 632).
   Фторхінолони накопичуються у макрофагах і нейтрофілах у концентраціях, які у 4-8 разів перевищують концентрацію у позаклітинній рідині, викликають значний внутрішньоклітинний антибактеріальний ефект, підвищують фагоцитарну і бактеріолітичну активність нейтрофілів.
   Швидко всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація у сироватці крові спостерігається через 1-2 год (для спарфлоксацину – через 3,5-5 год). Добре проникають у рідини і тканини організму (пов’язане з невисоким ступенем іонізації їх молекул), створюючи ефективні концентрації в епітелії бронхів, легенях, печінці, серці, кістках, простаті, секретах слинних та сльозних залоз, слизовій носа та ін.
   Виводяться з організму: офлоксацин – нирками; пефлоксацин – через печінку; норфлоксацин, ципрофлоксацин, еноксацин, флероксацин і ломефлоксацин – через нирки і печінку.
   Усі хінолони можуть застосовуватись перорально, деякі з них (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, еноксацин) – і внутрішньовенно. ТЅ становить 4-7 год (ципрофлоксацин і офлоксацин), 9-10 год (флероксацин), до 20 год (спарфлоксацин).

Показання до застосування фторхінолонів

   1. Інфекції сечовивідних шляхів: неускладнений цистит (лікування може тривати 3 дні), гострий пієлонефрит, ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, у тому числі спричинені госпітальною флорою. Не рекомендують застосовувати хінолони у хворих із хронічними захворюваннями нирок як засіб тривалої профілактики загострень.
   2. Захворювання, що передаються статевим шляхом: гонококовий уретрит, гонорейний фарингіт і ректит (одноразовий прийом 800 мг норфлоксацину, або 250 мг ципрофлоксацину, або 200-400 мг офлоксацину). Жоден із хінолонів не можна вважати адекватним засобом лікування сифілісу.
   3. Інфекції дихальних шляхів. При позалікарняних бронхіті і пневмонії ефективні фторхінолони другого покоління. Препарати першого покоління використовувати у такому випадку не слід, тому що вони мають недостатню антипневмококову активність. Вони показані при госпітальних формах захворювання.
   4. Кишкові інфекції. Усі хінолони ефективні при лікуванні діареї бактеріального походження (зникнення патогенних мікроорганізмів з тонкої кишки спостерігається через 48 год від початку лікування). Ципрофлоксацин, норфлоксацин і офлоксацин є ефективними засобами лікування черевного тифу, у тому числі і при носійстві.
   5. Остеомієліт та гнійний артрит. Вважається, що застосування фторхінолонів є значним кроком уперед у лікуванні остеомієліту, оскільки ці препарати пригнічують розвиток значної кількості грамнегативних мікроорганізмів, які мають множинну резистентність і нерідко виявляються при остеомієліті, що викликаний травмою або хірургічним втручанням.
   6. Інфекції шкіри і м’яких тканин.  
   Препарати I покоління слід використовувати головним чином для лікування госпітальних інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами.  
   Як правило, фторхінолони призначають внутрішньовенно при важких формах гнійно-септичних процесів (бактеріємія, септицемія, вторинний бактерійний менінгіт), перорально – при інфекціях сечостатевих органів, черевної порожнини, кісток, суглобів, м’яких тканин, верхніх і нижніх дихальних шляхів. Популярною є ступенева терапія важких інфекцій: на початку лікування препарати призначають парентерально, після покращання стану хворого переходять на пероральне призначення цього ж засобу.
   При терапії фторхінолонами можуть спостерігатися диспепсичні розлади, зміни настрою, безсоння, депресія, алергічні реакції. Препарати цієї групи протипоказані дітям і підліткам, тому що можуть викликати виразкування хрящів, гальмування їх розвитку. Їх не можна призначати вагітним жінкам і в період лактації.
   Препарати
   Ципрофлоксацин (Ciprоfloxacinum) – таблетки по 0,25 г, 0,5 г і 0,75 г; ампули по 10 мл 1 % розчину; флакони по 50 і 100 мл 0,2 % розчину.
   Офлоксацин (Ofloxacinum) – таблетки по 0,2 г; флакони по 0,2 г в 100мл (для внутрішньовенних інфузій).

32.14. Інші антибіотики

   Фузидин – натрієва сіль фузидієвої кислоти. Його використовують винятково для лікування захворювань, які викликані стафілококами, що продукують b-лактамазу. Фузидин добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, проникає в усі тканини і рідини, за винятком цереброспінальної рідини. Найбільш інтенсивно він накопичується у тканинах дихальних шляхів, харкотинні, у кістках, хрящовій тканині, шкірі. ТЅ становить 5 год.
   Показаннями до його застосування є захворювання дихальних шляхів, остеомієліт, інфекції шкіри (місцево). Фузидин є цінним препаратом для лікування хворих із важкими стафілококовими інфекціями, особливо викликаними стійкими до пеніциліну мікроорганізмами.
   Дозування: по 500 мг через кожні 8 год. Існує лікарська форма для внутрішньовенного введення.
   При призначенні препарату спостерігається швидкий розвиток резистентності мікрофлори у процесі лікування, тому його доцільно комбінувати з іншими протистафілококовими засобами; можливі порушення функції шлунково-кишкового тракту (блювання, пронос); при внутрішньовенному введенні – розвиток жовтяниці.
   Фосфоміцин – антибіотик широкого спектра дії, активний відносно штамів Staphylococcus (у тому числі метицилінорезистентних), Streptococus, N.gonorrhoeae, N. meningitidis, E. coli, S. marcescens, Salmonella, Shigella, P.aeruginosa, H. influenzae, V. cholerae. Менш активний щодо індолпродукуючих штамів Proteus, Klebsiella.
   Фосфоміцин добре проникає через ГЕБ, у кісткову тканину, в жовч, 2/3дози виводиться нирками. Добова доза 3 г ділиться на 3-4 прийоми, тривалість лікування – 5-7 днів.
   Застосовують при менінгіті, сепсисі, що викликані кишковими паличками, стафілококами, сераціями (у поєднанні з іншими антибіотиками); остеомієліті; холециститі, сальмонельозі, ентериті, спричиненому Helicobacter; інфекціях сечовивідних шляхів.
   Побічна дія: нудота, діарея, які зникають після відміни препарату.
   Новоіманін – антибактеріальний засіб рослинного походження, який отримують із звіробою. Проявляє активність переважно відносно грампозитивних мікроорганізмів, в тому числі стафілококів, резистентних до пеніциліну.
   Застосовують зовнішньо. Для цього розбавляють 1 % спиртовий розчин препарату водою для ін’єкцій до розчину 0,1 % концентрації. Використовують для промивання, змочування тампонів, серветок при лікуванні абсцесів, флегмон, інфікованих ран, опіків та ін. 0,1 % розчин новоіманіну призначають також інгаляційно при абсцедуючій пневмонії та пневмотораксі. 0,01-0,1 % розчини застосовують у ЛОР-практиці для лікування гнійних отитів, гайморитів.
   Препарати
   Фузидин-натрій (Fusidinum-natrium) – таблетки по 0,125 г, 0,25 г.
   Новоіманін (Novoimaninum) – флакони по 10 мл 1 % спиртового розчину.

32.15. Комбіноване застосування антибіотиків

   У наш час антибіотики широко призначають у комбінаціях. Це проводиться насамперед у винадку особливо тяжкого перебігу інфекційних процесів, спричинених асоціаціями мікроорганізмів, які мають множинну резистен­тність до існуючих антибактеріальних препаратів.
   Показання до комбінованого застосування антибіотиків:
   1. Для потенціювання протимікробної дії.
   2. Для розширення спектра антибактеріальної активності при інфекціях, викликаних асоційованою флорою, особливо у випадку проведення емпіричної терапії.
   3. Для гальмування розвитку резистентності мікроорганізмів, особливо при хронічних інфекціях.
   При цьому застосовують повні дози кожного препарату.
   За механізмом дії антибіотики поділяють на 3 основні групи (табл. 48): 1) ті, які порушують функцію цитоплазматичної мембрани; 2) ті, які порушують синтез компонентів мікробної стінки або їх з’єднання; 3) ті, які порушують синтез нуклеїнових кислот або білків мікроорганізмів.
   Відомо, що синергізм між антибіотиками частіше відмічають при поєднанні препаратів, які гальмують синтез мікробної стінки, з антибіотиками, що інгібують функцію цитоплазматичної мембрани. При комбінуванні ж антибіотиків, які порушують синтез мікробної стінки, з препаратами бактеріостатичної дії частіше виникає антагонізм. При поєднанні бактеріостатичних препаратів можуть спостерігатися як явища сумації, так і антагонізму (табл.49).
   У наш час дане правило не абсолютизується. Іноді при інфекціях, спричинених асоційованою флорою, призначають препарати, які за їх механізмом дії не є синергістами. При цьому виходять з того, що кожен з них буде діяти на “свої” мікроорганізми, результатом чого буде розширення спектра антибактеріального впливу. Разом з тим, обираючи раціональні комбінації різних антибіотиків, необхідно обов’язково грунтуватись на прийнятих схемах емпіричної терапії інфекційних процесів та способах антибактеріального лікування при ідентифікованому збуднику.