Гіпергомоцистеїнемія

Гіпергомоцистеїнемія – це метаболічний розлад, що характеризується підвищеним вмістом гомоцистеїну у сироватці крові понад 15 мкмоль/л. Причинами можуть бути генетичні дефекти ферментів фолатного циклу, недостатність вітамінів (фолієва кислота, В12, В6), а також деякі захворювання. Сама по собі гіпергомоцистеїнемія може не мати клінічних проявів, проте вона значно прискорює процеси атеросклерозу та підвищує ризик тромбоутворення. Як лікування застосовують препарати ФК, вітаміну В12, В6.

Гомоцистеїн є сірковмісною амінокислотою та проміжним продуктом обміну метіоніну. У 1969 році американський патолог Кілмер Мак-Гіллі вперше припустив, що гомоцистеїн у високих концентраціях може негативно впливати на серцево-судинну систему. Потім, 1975 року, групі британських учених вдалося експериментально підтвердити цю теорію. Гіпергомоцистеїнемія найпоширеніша серед людей похилого віку, частіше у чоловіків.

Метаболізм гомоцистеїну здійснюється за допомогою декількох ферментів – метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР), В12-залежної метилтрансферази (МТ), бетаїн-гомоцистеїн-метилтрансферази (БГМТ). При недостатній активності цих ферментів порушуються процеси метаболічного перетворення гомоцистеїну та відбувається його накопичення в організмі. Основні причини гіпергомоцистеїнемії наведені нижче:

• Дефіцит вітамінів. Фолієва кислота, а також В12 та В6 є коферментами перелічених вище ферментів, тому при їх недостатності розвивається гіпергомоцистеїнемія. Найчастіше це спостерігається у вегетаріанців, веганів, людей, які страждають на мальабсорбцію (целіакія, хвороба Крона, панкреатит), які зловживають алкоголем і курінням.
• Генетичні мутації Найчастіше зустрічаються мутації гена МТГФР (поліморфізми C677-T, A1298C). Гетерозиготними носіями даних мутацій є 40-60% населення РФ, Європи та США.
• Захворювання нирок. Гомоцистеїн екскретується з організму із сечею, тому при порушенні функції виділення нирок виникає гіпергомоцистеїнемія. 80% хворих з діабетичною нефропатією мають різний ступінь гіпергомоцистеїнемії, а серед пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю цей показник досягає 100%.

Деякі лікарські засоби шляхом погіршення абсорбції вітамінів здатні призвести до гіпергомоцистеїнемії. До таких ЛЗ відносяться:

• Інгібітори протонної помпи: омепразол.
• Антагоністи H2-гістамінових рецепторів: ранітидин.
• Цукрознижувальні ЛЗ: метформін.
• Цитостатики: метотрексат, циклоспорин.
• Пероральні контрацептиви.
• Сульфаніламіди.

Гіпергомоцистеїнемія надає токсичну дію на ендотеліальну стінку судин та негативно впливає на систему гемостазу. Надлишок гомоцистеїну пригнічує вироблення оксиду азоту, що є ендогенним вазодилататором. У процесі окиснення сульфгідрильних груп гомоцистеїну утворюються активні форми кисню (супероксид-аніон, гідроксильний радикал), що запускають процес перекисного окиснення ліпідів, що лежить в основі формування та прогресування атеросклерозу.

Крім того, гомоцистеїн індукує активність ферменту 3-гідрокси-3-метилглутарил-СОА-редуктази, що бере участь у синтезі холестерину, що ще більше посилює атеросклероз. Також при гіпергомоцистеїнемії інгібується фермент циклооксигеназу, через що зростає концентрація тромбоксану А2, що призводить до посиленої агрегації та адгезії тромбоцитів. Знижується утворення простацикліну, ендогенного антиагреганта. Несприятливий вплив гомоцистеїн має і при вагітності. Проникаючи через фетоплацентарний бар’єр, він має фетотоксичний та тератогенний ефект.

За походженням гіпергомоцистеїнемії поділяються на 2 типи:

• Генетична: виникає внаслідок поліморфізму генів фолатного циклу. Складає близько 30% випадків.
• Отримана: основний різновид, становить 70% всіх випадків. Розвивається через вітамінну недостатність та захворювання нирок.

За рівнем гомоцистеїну розрізняють такі ступені тяжкості гіпергомоцистеїнемії:

• Легка: від 15 до 30 мкмоль/л.
• Середнє: від 30 до 100 мкмоль/л.
• Важка: понад 100 мкмоль/л.

Насамперед цей стан негативно позначається на кардіоваскулярній системі. Через надмірне прогресування атеросклерозу та дефіциту оксиду азоту виникає ішемічна хвороба серця, що виявляється нападами стенокардії – стискаючими, пекучими болями за грудиною при фізичному навантаженні чи емоційному стресі. У хворих на гіпергомоцистеїнемію в кілька разів вищий ризик розвитку інфаркту міокарда та ішемічного інсульту (у 4-5 разів).

Через облітеруючий атеросклероз нижніх кінцівок виникають слабкість і болі в ногах, що ускладнюють ходьбу. У деяких випадках оклюзія стає настільки вираженою, що з’являються трофічні зміни шкіри ніг, аж до гангрени. Внаслідок посилення процесів гіперкоагуляції при гіпергомоцистеїнемії часто виникають артеріальні та венозні тромбози.

Гіпергомоцистеїнемія нерідко призводить до невиношування вагітності. Приблизно у 40% жінок, які перенесли мимовільний викидень, у крові виявлялося підвищений рівень гомоцистеїну. Також гіпергомоцитемінемія при вагітності може призвести до таких наслідків як фетоплацентарна недостатність, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, передчасне відшарування плаценти, вроджені аномалії – аненцефалія, незарощення спинномозкового каналу.

Ще не до кінця з’ясовано патогенетичний зв’язок гіпергомоцистеїнемії та хвороби Альцгеймера, проте рівень гомоцистеїну у людей з даним захворюванням на порядок вищий за норму та прогресування хвороби йде набагато швидше.

Курацією пацієнтів із гіпергомоцистеїнемією займаються лікарі-терапевти, кардіологи, акушери-гінекологи. Важливими є анамнестичні дані – уточнюється, чи не було діагностовано гіпергомоцистеїнемію у близьких членів сім’ї, які лікарські препарати приймає пацієнт.

Оскільки гіпергомоцистеїнемія не має чітких патогномонічних симптомів, орієнтуються на непрямі ознаки, при яких можна запідозрити наявність високого рівня гомоцистеїну – цукровий діабет, захворювання нирок, невиношування вагітності. Призначається додаткове обстеження, що включає:

• Біохімічний аналіз крові. Часто відзначається підвищений вміст холестерину та ліпопротеїнів низької щільності. При цукровому діабеті виявляється високий рівень глюкози натщесерце, порушення толерантності до глюкози та високий глікований гемоглобін. Для захворювань нирок характерно збільшення концентрації сечовини та креатиніну.
• Навантажувальні проби. У деяких випадках для виявлення прихованої гіпергомоцистеїнемії призначається метіоніновий тест навантаження. Через 4-6 годин після перорального прийому метіоніну у крові визначається рівень гомоцистеїну.
• Аналіз сечі. У загальному аналізі сечі у хворих на діабетичну нефропатію виявляється наявність мікроальбумінурії. При різних захворюваннях нирок може виявлятись протеїнурія, гематурія, лейкоцитурія, зміни питомої ваги сечі.
• Вивчення системи гемостазу. При проведенні коагулограми та тромбоеластографії відзначаються ознаки гіперкоагуляції та тромбоутворення.
• УЗД артерій. Завдяки ультразвуковому дослідженню з дуплексним скануванням можна виявити та визначити ступінь стенозу брахіоцефальних, стегнових, клубових артерій.
• Ангіографія. Рентгенівська візуалізація з введенням контрасту виконується при тяжкому ураженні судин як передопераційна підготовка.
• Генетичні дослідження. У разі підозри на генетичну природу гіпергомоцистеїнемії визначаються мутації ензимів фолатного циклу C677-T, A2756G, A1298C.

Консервативна терапія

Лікування пацієнтів, у яких виявлено гіпергомоцистеїнемію, може проводитися як амбулаторно, так і в стаціонарі. Важливим моментом у терапії є призначення дієти. Необхідно включення до раціону харчування продуктів, багатих фолієвою кислотою – зелені овочі, пивні дріжджі, печінка. Також застосовуються такі лікарські препарати:

• Вітаміни. Призначення препаратів фолієвої кислоти є обов’язковим у лікуванні гіпергомоцистеїнемії. Для досягнення більшої ефективності вітамінотерапія доповнюється вітаміном В12 та В6.
• Статини. Так як має місце гіперхолестеринемія та прогресуючий атеросклероз, необхідне застосування ЛЗ, що знижують рівень холестерину в крові.
• Антикоагулянти та антиагреганти. Для запобігання тромбоутворенню використовуються прямі інгібітори тромбіну, антагоністи вітаміну К, нові пероральні антикоагулянти.
• Вазодилататори. Судинорозширюючі препарати необхідні при розвитку у хворих на напади стенокардії та облітеруючого атеросклерозу. З цією метою використовуються нітрати, блокатори повільних кальцієвих каналів, альфа-адреноблокатори.

Хірургічне лікування

При тяжкій ІХС з частими нападами стенокардії, розвитку гострого коронарного синдрому показано стентування коронарних артерій чи аортокоронарне шунтування. У разі оклюзії судин нижніх кінцівок виконується стентування або ендартеректомія.

Наявність гіпергомоцистеїнемії вважається несприятливим прогностичним фактором. Основною причиною смерті є тромбоемболічні ускладнення. При генетичній природі захворювання прогноз багато в чому визначається генотипом. За деяких мутацій генів метаболізму гомоцистеїну смерть може наступити навіть у молодому віці. До методів профілактики належать генетичне тестування, визначення гомоцистеїну та фолієвої кислоти при плануванні вагітності, прийом профілактичних доз ФК.