Хвороба Гіппеля-Ліндау

Хвороба Гіппеля-Ліндау – Аутосомно-домінантна генна патологія, що зумовлює розвиток в організмі цілого ряду поліморфних пухлин. Найчастіше це ангіоми сітківки, гемангіобластоми ЦНС, феохромоцитоми, новоутворення нирок та підшлункової залози. Іноді проявом захворювання є одиничний пухлинний процес. Діагноз верифікується після неврологічного та офтальмологічного обстежень, проведення КТ або МРТ головного мозку та хребта, УЗД чи КТ нирок, підшлункової залози, надниркових залоз, генетичної діагностики. Лікування полягає в ранньому виявленні і видаленні пухлинних утворень, що з’являються.

Хвороба зустрічається із частотою 1 випадок на 36 тис. чол. Відрізняється великим поліморфізмом і різною локалізацією пухлин, що виникають. Найбільш поширеною ознакою є ретинальний ангіоматоз, що супроводжує до 75% випадків захворювання. Найчастіше він виступає діагностичним маркером цієї патології. Гемангіобластоми мозочка за різними даними спостерігаються у 35-70% випадків, новоутворення та кісти нирок – у 25% хворих, ураження підшлункової залози – у 24%, феохромоцитома – у 7%. Через велику варіабельність новоутворень пацієнти, які мають хворобу Гіппеля-Ліндау, потребують спільної курації фахівців у галузі офтальмології, неврології, онкології, урології, гастроентерології, ендокринології.

Хвороба Гіппеля-Ліндау є генною патологією. Приблизно у 80% випадків вона успадковується аутосомно-домінантним способом із неповною пенетрантністю гена. Ще у 20% випадків хвороба Гіппеля-Ліндау виникає внаслідок нових мутацій. Аберації зачіпають розташовану в 3-й хромосомі ділянку р25-26, а саме ген VHL, який відіграє роль супресора, що пригнічує зростання новоутворень. На сьогоднішній день відомо близько 140 мутацій даного гена.

Внаслідок недостатньої онкосупресії відбувається зростання новоутворень, переважно ангіоретикулом та гемангіобластом. Пухлини вражають мозок і сітківку ока, рідше відзначаються внутрішньомозкові пухлини півкуль, новоутворення підкіркових структур та довгастого мозку, ще рідше — пухлини спинного мозку та периферичних нервів. Через неповну прояву генетичних аберацій у деяких пацієнтів може спостерігатися лише одна клінічна ознака хвороби.

Відповідно до класифікації, хвороба Гіппеля-Ліндау має 2 типи: без феохромоцитоми та з її наявністю. Другий тип поділяється на варіанти: 2А – з низьким ризиком розвитку аденокарциноми нирки, 2В – з високим ризиком карциноми, 2С – спостерігається лише феохромоцитома. При всіх варіантах захворювання, крім 2С, можлива наявність гемангіобластом ЦНС та ангіом сітківки.

Дебют неврологічних проявів зазвичай посідає 3-4-ті десятиліття життя. У дитячому віці хвороба Гіппеля-Ліндау відрізняється появою неврологічної симптоматики і натомість вже існуючих зорових розладів. У ряді випадків захворювання у дітей маніфестує субарахноїдальним крововиливом.

Поразка ЦНС. Найчастіше джерелом первинних симптомів виступають церебеллярні кісти (кисти мозочка). Вони маніфестують загальномозковими симптомами (дифузними головними болями, нудотою без зв’язку з прийомом їжі, блюванням, шумом у вухах), зумовленими підвищенням внутрішньочерепного тиску. До перших ознак також відносяться епіприступи, вони можуть бути генералізовані або фокальні. Згодом проявляються ознаки ураження мозочка, що формують симптомокомплекс мозочкової атаксії: статична та динамічна дискоординація, адіадохокінез, гіперметрія та асинергія, інтенційний тремор, міодистонія. У міру зростання церебеллярного новоутворення виникає усунення та здавлення мозкового стовбура, що супроводжується стовбуровими симптомами, насамперед, розладом ковтання, диплопією, дизартрією. Спинальні пухлини (частіше ангіоретикуломи) виявляються корінцевими синдромами, випаданням глибоких видів чутливості, відсутністю сухожильних рефлексів. У 80% випадків спінальної патології відзначається клініка, подібна до сирингомієлії. Можлива картина повного ураження поперечника спинного мозку.

Поразка очей на ранніх стадіях діагностуються лише за офтальмоскопії. Після 8 років з’являються скарги на туманність зображення та його спотворення (метаморфопсії). У половини пацієнтів виявляється ураження обох очей. Ангіоми сітківки, що збільшуються з часом, призводять до розладу кровообігу в її судинах, ішемії та кістозної дегенерації. У пізній стадії можливі увеїт, катаракта, відшарування сітківки, глаукома, гемофтальм.

Ураження нирок у 60-90% випадків представлено кістами, у 45% випадків – ренальноклітинною карциномою. Як правило, ниркова карцинома клінічно дебютує у віці від 40 до 50 років у хворих, які раніше вже лікувалися щодо новоутворень. У половині випадків на час діагностування карциноми виявляються її метастази. Поєднання полікістозу нирок з ангіоматозом сітківки є більш характерним, ніж його комбінація з церебральними ангіомами. У 35% пацієнтів, які мають хворобу Гіппеля-Ліндау, полікістоз діагностується посмертно. У дитячому віці при сімейному типі захворювання на полікістоз нирок найчастіше є його єдиним проявом.

Феохромоцитома майже у половині випадків має двосторонній характер. Може бути єдиним клінічним проявом хвороби. У поєднанні із нирковою карциномою спостерігається досить рідко.

Ураження підшлункової залози від 30 до 72% становлять її кісти. Кісти підшлункової залози мають доброякісний характер і рідко призводять до клінічно значущої ферментативної недостатності панкреасу. Хоча відомі випадки повного заміщення кістою нормальних тканин залози з розвитком цукрового діабету.

Повна верифікація діагнозу здійснюється колегіально неврологом, офтальмологом та генетиком за участю інших лікарів: онколога, ендокринолога, уролога, гастроентеролога.

На початковому етапі проводять повний неврологічний та офтальмологічний огляд. З метою виявлення церебеллярних утворень призначають КТ чи МРТ головного мозку. Для виявлення пухлин іншої локалізації необхідно УЗД або КТ нирок, УЗД підшлункової залози або її МРТ, МРТ хребта, КТ надниркових залоз. Проводиться аналіз рівня катехоламінів та ферментів підшлункової залози. ДНК-діагностика спрямовано виявлення мутацій в VHL-гені.

Передбачати та виключати хворобу Гіппеля-Ліндау слід у кожному випадку виявлення ангіоматозу сітківки в ході офтальмоскопії, особливо за наявності обтяженого сімейного анамнезу. У початковій стадії офтальмоскопія може визначати одиночну ангіому сітківки з дилатацією судин, що живлять її, згодом ангіоми стають множинними, характерні аневризми і змієподібна звивистість судин. Діагностувати ранні зміни судин сітківки і стерті форми дозволяє флюоресцентна ангіографія сітківки. З її допомогою можна диференціювати зміни сітківки, що супроводжують хворобу Гіппеля-Ліндау, від іншої офтальмологічної патології: ретинопатії, ритініту, ретинобластоми, нейропатії зорового нерва та ін. Уточнення діагнозу можливе за допомогою лазерної томографії сітківки.

Сьогодні хвороба Гіппеля-Ліндау має лише симптоматичне лікування. Воно спрямоване на ліквідацію пухлинних утворень, що виникають. Для якомога раннього виявлення пухлин рекомендовано спостереження та щорічне обстеження пацієнтів.

Ранні стадії ангіоматозу сітківки є показанням до фокусної променевої терапії, проте через рік після її проведення може виникнути радіаційна ретинопатія. Щодо ангіом невеликого розміру можлива лазерна коагуляція, діатермокоагуляція, при великих утвореннях – транссклеральна кріопексія. Якщо хвороба Гіппеля-Ліндау супроводжується новоутвореннями ЦНС, потрібна консультація нейрохірурга.

Можливе хірургічне видалення пухлини мозочка, півкуль мозку, зорового нерва. Описано випадки застосування стереотаксичної хірургії. При діагностуванні ниркової карциноми проводиться часткова нефректомія, виявлення феохромоцитоми — її видалення. Хірургічне лікування доброякісних новоутворень підшлункової залози показано зі збільшенням розмірів понад 2-3 див.

Без проведення лікування захворювання призводить до сліпоти внаслідок прогресуючого ангіоматозу сітківки та до летального результату внаслідок розвитку пухлин церебральної та соматичної локалізації. При спостереженні та лікуванні пацієнти доживають у середньому до 40-50-річного віку. Половина летальних випадків обумовлена ​​гемангіобластомами ЦНС. На ранніх стадіях радикальне видалення цих пухлин вдається у більшості хворих, проте новоутворення схильні рецидивувати в середньому через 6 років після їх видалення.