Хвороба і синдром Шегрена

Хвороба Шегрена — системне автоімунне захворювання, що характеризується хронічним запальним процесом у секретувальних епітеліальних залозах із ураженням сльозових і слинних залоз, поступовим розвитком їхньої секреторної недостатності (“сухий синдром”), а також різноманітними системними проявами.

Синдром Шегрена — хронічне автоімунне запалення сльозових і слинних залоз із розвитком ксерофтальмії і ксеростомії, яке супроводжує РА, СЧВ, ССД, хронічний автоімунний гепатит, первинний біліарний цироз та інші автоімунні захворювання. У зарубіжній літературі частіше використовують терміни “первинний і вторинний синдром Шегрена”.

Епідеміологія. Хвороба Шегрена і синдром Шегрена трапляються переважно у жінок середнього віку, співвідношення хворих жінок і чоловіків перевищує 9:1. Поширеність хвороби Шегрена у загальній популяції коливається в межах 0,1—0,8%, а серед осіб віком понад 50 років — близько 3%. Частота розвитку синдрому Шегрена при ревматоїдному артриті — 15—30%, ССД — до 20%, СЧВ — 10%, первинному біліарному цирозі печінки та хронічному автоімунному гепатиті — 30—80%. У хворих із “сухим синдромом” найчастіше виявляють комбінацію синдрому Шегрена з ревматоїдним артритом (близько 50%) або хворобу Шегрена (до 40%), у решті випадків — поєднання синдрому Шегрена з іншими системними захворюваннями сполучної тканини, поліміозитом, хронічними автоімунними захворюваннями печінки, щитоподібної залози.

Етіологія хвороби невідома. Можливим етіологічним чинником вважається хронічна вірусна інфекція, на що може вказувати виявлення вірусоподібних часточок, HBs-антигену, вірусу Епстейна—Барр в епітелії слинних залоз і підвищеного вмісту в крові хворих антитіл до ретровірусів і вірусів герпертичної групи. Про генетичну схильність до хвороби Шегрена свідчить часте носійство певних антигенів HLA (В8, DR3, Dw3, DRw52) і підвищена частота захворюваності серед кровних родичів хворих.

Патогенез. Основною патогенетичною ланкою є розвиток автоімунних реакцій з утворенням як органоспецифічних автоантитіл до клітин проток сльозових, слинних та інших екзокринних залоз (підшлункової, парієтальних клітин шлунка тощо), так і органонеспецифічних автоантитіл — РФ, АНФ, антитіл до антигенів Ro(SS-A) та La(SS-B). Цей процес індукується чинниками зовнішнього середовища, найвірогідніше — вірусами, які спричинюють експресію HLA-DR-антигену та транслокацію автоантигенів на мембранах епітеліальних клітин, унаслідок чого останні набувають власних антигенних властивостей. Зокрема, на їхній поверхні експресується карбоангідраза II — потужний автоантиген, уведення якого експериментальним тваринам спричинює у них розвиток автоімунного сіаладеніту. Унаслідок цього відбувається місцева і генералізована В-клітинна активізація на тлі зниження активності Т-супресорних (CD8) лімфоцитів. За умов Т-супресорної недостатності підвищується активність Т-хелперних (CD4) лімфоцитів. Синтезовані цими клітинами цитокіни (IJI-1, ІЛ-6, ФНП-а, у-інтерферон) індукують експресію антигенів класу II головного комплексу гістосумісності на епітеліальних клітинах екзокринних залоз, що призводить до подальшої антигенспецифічної активізації лімфоцитів з розвитком автоімунних реакцій. У залозистих тканинах утворюються лімфоцитарні інфільтрати, які складаються переважно з С04-Т-хелперів, а також В-клітин (близько 20%). У лімфоїдних інфільтратах виявлено гіперпродукцію прозапальних цитокінів, імуноглобулінів усіх класів, кріоглобулінів. Гіперпродукція автоантитіл призводить до утворення великої кількості ЦІК, які відіграють важливу роль у розвитку системних проявів хвороби. У 30% хворих лімфоїдна інфільтрація поширюється на інші тканини і органи, унаслідок чого порушується діяльність легень, нирок, судин, м’язів, травного тракту.

Ураження екзокринних залоз і системні прояви пов’язані з полі-, олігоклональною активізацією В-клітин. У разі моноклональної В-клітинної активізації високим є ризик розвитку злоякісних лімфом.

Патоморфологія і класифікація

На ранніх стадіях захворювання слинні, сльозові та інші екзокринні залози можуть збільшуватись у розмірах за рахунок запального процесу з вираженою інфільтрацією лімфоцитами і плазматичними клітинами, які концентруються переважно навколо проток. У подальшому інфільтрація поширюється на паренхіму залози з розвитком деструктивних змін ацинусів, їх атрофією із заміщенням жировою і фіброзною тканиною, поступовим формуванням секреторної недостатності. При цьому строма та часткова структура залоз порушені незначно. У розвитку атрофії секретувальних клітин мають значення не тільки запальні зміни, а й підвищення тиску внаслідок звуження та облітерації просвіту проток. Спочатку це відбувається за рахунок інфільтративного набряку стінок, а пізніше — як наслідок проліферації епітеліальних клітин проток і фіброзу. Характерним для хвороби Шегрена є утворення міоепітеліальних острівців — вогнищ проліферації та метаплазії епітелію проток, оточених лімфоцитами.

На пізніх стадіях патологічного процесу залоза зменшується в розмірах, порушується її нормальна архітектоніка. У гістологічній картині домінують фіброзні зміни з лімфоїдними фолікулами та міоепітеліальними острівцями. Патоморфологічні зміни виявляють не тільки у великих (привушні, підщелепні), а й у дрібних слинних залозах, слизовій оболонці ясен та піднебіння, залозах бронхів, шлунка, геніталій, потових залозах.

У деяких хворих лімфощні інфільтрати в екзокринних залозах, внутрішніх органах і лімфатичних вузлах втрачають класичний доброякісний характер: клітини стають поліморфними, виявляють ознаки інвазивного поширення, порушується нормальна структура лімфатичних вузлів і залозистої тканини. Таку гістологічну картину позначають терміном ” псевдолімфома”. Під впливом лікування глюкокортико’ідами подібні зміни набувають зворотного розвитку. Однак слід пам’ятати, що хворі із хворобою Шегрена мають підвищений ризик розвитку злоякісних лімфом.

Клінічна картина

Клінічні прояви хвороби Шегрена складаються з ознак ураження екзокринних залоз і системних змін. Головні клінічні симптоми пов’язані з ураженням сльозових і слинних залоз.

Найчастіше першою ознакою хвороби є сухість очей — ксерофтальмія, що пов’язана з недостатнім утворенням сліз. Її виявляють у всіх хворих. Типовими є скарги на свербіж, відчуття сухості, “піску в очах”, печіння та болю в очних яблуках при напруженні зору. Ці неприємні відчуття посилюються під кінець дня за рахунок випаровування вологи з поверхні очей за час, доки вони були відкритими. Зменшення сльозовиділення аж до повної відсутності сліз особливо помітне в разі негативних емоцій (хворі не можуть плакати) та при дії подразнювальних речовин. Під час огляду: наявні ознаки подразнення, кон’юнктивальні та перикорнеальні судини розширені, краї повік стоншені та гіперемовані. У куточках очей можливе накопичення невеликої кількості густого в’язкого секрету білого чи жовтуватого кольору, який має слизово-нитчасту структуру за рахунок десквамованих епітеліальних клітин рогівки і ниток муцину. У тяжких випадках виникає фотофобія і зниження гостроти зору. Унаслідок послаблення бактерицидної дії лізоциму, що міститься в сльозах, підвищується схильність до вторинної інфекції. У разі інфікування можливі тяжкі ускладнення — зрощення повік з очним яблуком, виразковий кератит, перфорація рогівки із загрозою виникнення увеїту, вторинної глаукоми і втрати зору.

Другим важливим, хоч і менш специфічним, симптомом є ксеростомія. Зниження вироблення слини — це наслідок хронічного паренхіматозного сіаладеніту. Відчуття сухості в роті тривалий час може бути незначним, хворі до нього звикають. Навіть за наявності гістологічних ознак сіаладеніту кількість слини досить довго може залишатися достатньою для того, щоб не спричинити явного дискомфорту. Інколи хворі звертають увагу на те, що після стимуляції (жування лимона, споживання кислих продуктів) виділяється велика кількість густої (застійної) слини. У типових випадках ознаки ксеростомії виникають спочатку епізодично — при хвилюванні, під час тривалої розмови, а з часом стають постійними. Хворий мусить пити рідину під час розмови, нічного сну, споживання сухої їжі. Гарячі та гострі страви спричинюють печія і біль слизової оболонки рота. Дискомфорт і сухість у роті бувають настільки вираженими, що утруднюють жування, формування харчової грудки і ковтання. Можуть змінюватися смакові відчуття. Характерним є ранній розвиток і швидке прогресування множинного пришийкового карієсу. Під час огляду слизова оболонка ротової порожнини яскраво-рожева, набрякла, легко травмується, вільної слини мало, вона піниста чи в’язка. Язик сухий, гладенький, яскраво-червоного кольору, червона облямівка губ суха, вкрита кірочками, виявляють тріщини і запалення в куточках рота (ангулярний стоматит). Часто приєднується вторинна інфекція і розвивається грибковий, рідше — бактеріальний чи вірусний стоматит. На пізній стадії хвороби слина практично не виділяється, хворий втрачає здатність розмовляти та їсти без зволоження ротової порожнини. Виникають кератоз слизової оболонки, атрофія сосочків язика, випадають зуби. Тяжка ксеростомія притаманна саме хворобі Шегрена і рідко розвивається при синдромі Шегрена.

Важливою ознакою хронічного сіаладеніту є збільшення привушних слинних залоз. Його виявляють у 60% хворих. Це збільшення може бути двобічним, однобічним або асиметричним. У разі повільного збільшення пальпація залоз безболісна або малоболісна. У половини хворих паротит має рецидивний перебіг, поза загостренням збільшення залоз може бути непомітним. Рецидиви паротиту супроводжуються припухлістю і болючістю залоз, ускладненим відкриванням рота, тригемінальною сенсорною нейропатією. Гострий біль у залозах, місцева гіперемія і гіпертермія, висока гарячка, виділення гною з проток залоз свідчать про приєднання вторинної інфекції. Зазвичай це є наслідком порушення відтоку слини через звивистість, нерівномірне розширення, набряк стінок слинних проток усередині залози. Не менше ніж у 10% хворих із сіаладенітом, діагностованим із застосуванням інструментальних методів, збільшення залоз не виявляють. Підщелепні та під’язичні слинні залози збільшуються рідше. Для синдрому Шегрена збільшення слинних залоз та явні клінічні ознаки рецидивів паротиту не характерні.

Унаслідок ураження і гіпофункції інших екзокринних залоз утворюються сухі кірки в носі та слуховій трубі з імовірним розвитком отиту, з’являється сухість носоглотки і голосових зв’язок, осиплість голосу, атрофічний рино-фаринголарингіт. Характерний розвиток сухого (атрофічного) трахеобронхіту, за якого густий слиз спричинює сильний сухий кашель, іноді з бронхоспазмом. Часто ознаками хвороби Шегрена є сухість і лущення шкіри, гіперкератоз, зниження потовиділення. Ураження апокринних залоз жіночих зовнішніх статевих органів у 30% хворих супроводжується сухістю та атрофією слизової оболонки піхви. У жінок у період менопаузи на явища атрофічного кольпіту нашаровуються інволютивні зміни внаслідок естрогенної недостатності. Можливий розвиток хронічного гастриту із секреторною недостатністю, аж до ахілії, зниження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози. Проте у значної кількості хворих гіпофункція цих залоз не супроводжується клінічними симптомами.

Системні прояви хвороби Шегрена мають другорядне значення для діагностики, хоча трапляються досить часто і інколи визначають прогноз.

Суглобовий синдром спостерігають у двох третин хворих. Він має доброякісний перебіг. Частіше виникають епізодичні артралгії з незначною ранковою скутістю, які зникають самостійно або після вживання НПЗП. Рідше діагностують рецидивні неерозивні артрити із залученням колінних, ліктьових і дрібних суглобів кистей. Міалгії можуть виникати як у зв’язку із суглобовим синдромом, так і без нього. Справжній міозит із підвищенням рівня креатинфосфокінази виникає дуже рідко.

Ураження судин може проявлятися синдромом Рейно (до 40% хворих) або пурпурою (5—10% хворих). У виникненні синдрому Рейно важливу роль відіграє підвищена в’язкість крові (через гіпер-у-глобулінемію), а внесок власне васкуліту є незначним. Тому напади периферійного вазоспазму часто є некласичними (1—2-фазними), а тяжкий перебіг з утворенням виразок, некрозу відзначають украй рідко. Рецидивна геморагічна висипка також пов’язана з гіпер-у-глобулінемією і має риси ортостатичної: виникають дрібні крапчасті геморагії, петехії, що піднімаються від стоп до колін, на стегна і живіт. При тривалій пурпурі залишається гіперпігментація шкіри гемосидеринового типу. Дуже рідко розвивається кріоглобулінемічна пурпура з виразково-некротичним васкулітом шкіри, який супроводжується ураженням мозкових судин, полімієлорадикулоневритом, гепатитом і може визначати життєвий прогноз. Інколи першим проявом хвороби Шегрена може бути уртикарний васкуліт.

Серед захворювань травного тракту найбільш поширена (близько 30% хворих) дисфагія — дискомфорт під час споживання твердої їжі. Вона пов’язана як із труднощами ковтання через ксеростомію і сухість слизової оболонки стравоходу, так і з гіпотонією стравоходу. Шлункова диспепсія і симптоми коліту трапляються досить часто, проте рідко бувають вираженими. При кріоглобулінемії закономірно розвивається гепатит. Незначне збільшення печінки в поєднанні з помірними лабораторними ознаками порушення її функції частіше зумовлено гепатотоксичною дією лікарських препаратів, які застосовують у лікуванні хвороби Шегрена.

У 20% хворих виявляють лімфаденопатію — регіонарну (збільшення підщелепних, шийних, надключичних вузлів) чи генералізовану.

При цілеспрямованому рентгенологічному і функціональному обстеженні майже у половини хворих можуть бути знайдені симптоми інтерстиційної пневмонії, однак клінічно ця патологія перебігає досить легко, кашель і задишка зазвичай виникають епізодично. Рецидиви сухих чи випітних плевритів з невеликою кількістю ексудату, як правило, швидко минають і не потребують лікування. Інтерстиційний легеневий фіброз (фіброзивний альвеоліт) розвивається дуже рідко.

Ураження нирок спостерігають у 10—30% хворих. Переважно це тубулярна патологія — канальцевий ацидоз, амінацидурія, фосфатурія, що розвивається за рахунок лімфоплазмоцитарної інфільтрації епітелію ниркових канальців. У деяких хворих розвиваються нефрогенний нецукровий діабет, хронічна ниркова недостатність. Дуже рідко виникає дифузний мембранозний гломерулонефрит. Тяжкі форми гломерулонефриту спостерігають у хворих з кріоглобулінемією.

У 5—20% хворих виникають периферійні полінейропатії, полі- та мононеврити, ураження лицевого і трійчастого нервів, центральної нервової системи. Автоімунна патологія щитоподібної залози розвивається у 5% хворих.

Специфічної для хвороби Шегрена патології серця немає. Дуже рідко діагностують асимптоматичний перикардит і діастолічну дисфункцію лівого шлуночка.

Для хворих із хворобою Шегрена типовий розвиток алергійних реакцій на чимало лікарських засобів і харчових продуктів.

При синдромі Шегрена характер ураження органів і систем визначається основним захворюванням.

Лабораторні дані

Типовими змінами при хворобі Шегрена є збільшення ШОЕ, рівня СРП, гіпер- та диспротеїнемія, поліклональна гіпер-у-глобулінемія, у частини хворих — помірна анемія і лейкопенія. У понад 80 % випадків виявляють РФ і АНФ крапчастого типу свічення у високих титрах. При цьому антитіла до ДНК знаходять дуже рідко, а Le-клітини — у 15% хворих. Найважливішими імунологічними маркерами хвороби Шегрена (специфічність сягає 90%) є антитіла до розчинних ядерних антигенів Ro(SS-A) та La(SS-B). їх виявляють у 70% хворих. При синдромі Шегрена позитивний тест на ці антитіла трапляється в 2—4 рази рідше, причому на тлі РА та ССД значно частіше знаходять антитіла до Ro(SS-A), ніж до La(SS-B). Важливо, що високі титри антитіл одночасно до обох антигенів виявляють тільки при хворобі Шегрена і СЧВ із супутнім синдромом Шегрена, а позитивний тест на антитіла до La(SS-B) за відсутності антитіл до Ro(SS-A) — лише при хворобі Шегрена.

Характерними для хвороби Шегрена є підвищення вмісту кількох або всіх класів імуноглобулінів, високий рівень ЦІК. У третини хворих виявляють у крові кріоглобуліни, у деяких — із супутньою гіпокомплементемією. У спеціалізованих установах можуть бути ідентифіковані антитіла до проток екзокринних залоз, колагену, непосмугованих м’язових волокон, тироглобуліну.

Спеціальні дослідження

Для об’єктивізації ксерофтальмії використовують пробу Ширмера та фарбування рогівки і кон’юнктиви бенгальським рожевим. Тест Ширмера виконується таким чином: загнутий кінець смужки лабораторного фільтрувального паперу завширшки 5—6 мм заводять за нижню повіку, просять пацієнта заплющити очі і через 5 хв оцінюють довжину зволоженої смужки, починаючи відлік з місця згину. Тест уважають позитивним, якщо довжина зволоженого відрізка становить менше ніж 15 мм. Бенгальський рожевий (1% розчин) наносять на кон’юнктиву і рогівку та оцінюють наявність барвника і локалізацію його фіксації. Зафарбовуються ділянки, на яких епітелію немає або він змінений. Це свідчить про виражену сухість очей, яка призвела до ушкодження тканини рогівки. При ксерофтальмії зона максимальної фіксації барвника розташовується паралельно очній щілині, де контакт з повітрям і випаровування вологи найтриваліші.

Ураження малих слинних залоз може бути доведено шляхом дослідження біоптату слизової оболонки нижньої губи (оцінку див. у діагностичних критеріях). Потреби в біопсії великих залоз немає, оскільки процеси інфільтрації в малих і великих слинних залозах перебігають паралельно. Гістологічні ознаки ураження слинних залоз при хворобі Шегрена і синдромі Шегрена однакові. Для діагностики паренхіматозного паротиту застосовують також сіалографію (рентгенологічне дослідження привушних залоз після введення рентгеноконтрастної речовини в привушну протоку), сіалометрію (оцінювання нестимульованого і стимульованого току слини), сцинтиграфію (оцінювання швидкості виділення слини за поглинанням і секрецією 99тТс).

Клініко-лабораторні прояви залежать від варіанта перебігу і ступеня активності хвороби. Хронічний перебіг відзначають у 40% хворих, частіше похилого віку. Захворювання починається поступово, непомітно для хворого. Переважають ознаки ураження екзокринних залоз, насамперед слинних та сльозових, системні прояви майже відсутні. Першими проявами є поступове збільшення привушних слинних залоз, відчуття сухості, свербіж і печіння в очах, сухість у роті, прогресивний пришийковий карієс, артралгії. Лабораторні показники змінені мало, при загостреннях спостерігають помірне збільшення ШОЕ, незначну гіпер-у-глобулінемію (до 26%), виявляють РФ у низьких титрах. Підгострий перебіг характерний для більшості хворих, коли хвороба дебютує в молодому віці. Початок хвороби досить яскравий: розвиваються паротит з місцевими ознаками запалення, гарячкою, поліартрит чи інтенсивні артралгії, нерідко в поєднанні з кон’юнктивітом, геморагічною висипкою. В аналізах виявляють анемію, значне збільшення ШОЕ, вмісту у-глобулінів, ЦІК, високі титри РФ і АНФ. Висока лабораторна активність зберігається протягом усього захворювання. Уже на ранніх стадіях з’являються і в подальшому прогресують системні прояви. При цьому функціональна недостатність екзокринних залоз розвивається повільніше і в цілому менш виражена порівняно з хронічним варіантом перебігу.

Для високого (III) ступеня активності хвороби Шегрена характерні часті рецидиви і виражені прояви кератокон’юнктивіту, паротиту, стоматиту, артриту, системних уражень, генералізована лімфаденопатія та гепатоспленомегалія, високі величини лабораторних показників активності запалення. При помірному (II) ступені активності рецидиви паротиту, артриту, шкірних та судинних уражень виникають нечасто, домінують деструктивні процеси в секретувальних епітеліальних залозах, лабораторні зміни помірні. При мінімальному (І) ступені активності переважають функціональні, дистрофічні, склеротичні зміни залоз, виражені сухий кератокон’юнктивіт, ксеростомія, атрофічний гастрит; лабораторні відхилення мінімальні.

Діагностичні критерії хвороби Шегрена і синдрому Шегрена (Європейська дослідницька група, 1993):

I. Офтальмологічні симптоми (позитивна відповідь принаймні на одне запитання): 1. Чи турбує вас постійна сухість очей протягом 3 міс. і більше? 2. Чи є постійне відчуття піску в очах? 3. Чи застосовуєте ви очні зволожувальні краплі частіше ніж 3 рази на день?

II. Симптоми з боку ротової порожнини (позитивна відповідь принаймні на одне запитання): 1. Чи є у вас щоденне відчуття сухості в роті протягом 3 міс. і більше? 2. Чи був у вас рецидивний або постійний набряк слинних залоз у дорослому віці? 3. Чи часто п’єте рідину, щоб проковтнути суху їжу?

III. Очні ознаки. Об’єктивні прояви залучення очей на підставі позитивних результатів принаймні одного з 2 тестів: 1) тест Ширмера (<5 мм за 5 хв);

2) фарбування бенгальським рожевим (більше ніж 4 бали за шкалою Ван-Бійстервельд).

IV. Гістопатологічні ознаки. Виявлення в біоптаті малої слинної залози не менше одного скупчення лімфоцитів (понад 50 клітин) на 4 мм2 тканини залози.

V. Залучення слинних залоз. Об’єктивні ознаки залучення слинної залози на підставі принаймні одного з 3 тестів: 1) сцинтиграфія слинних залоз; 2) сіалографія привушних залоз; 3) нестимульована сіалометрія (слинний потік) з результатом < 1,5 мл за 15 хв.

VI. Автоантитіла. Наявність у сироватці крові принаймні одного з 3 типів антитіл: 1) антитіла до Ro(SS-A) чи La(SS-B), чи до обох антигенів; 2) АНФ; 3) РФ.

За наявності принаймні 4 із 6 наведених критеріїв або 3 із 4 об’єктивних критеріїв (III—VI) можна встановлювати діагноз хвороби Шегрена. Наявність критеріїв І чи II та двох критеріїв серед III—V дає змогу діагностувати синдром Шегрена.

До критеріїв виключення належать лімфома в анамнезі, СНІД, інфікованість вірусом гепатиту С, саркоїдоз, реакції відторгнення трансплантату, опромінення голови і шиї з лікувальною метою в минулому, поточне використання антихолінергічних препаратів.

Отже, для встановлення діагнозу хвороби Шегрена потрібно довести на підставі суб’єктивних і об’єктивних даних наявність або характерного сіаладеніту із ксеростомією та імунологічними змінами, або ксерофтальмії з тими чи тими ознаками ураження слинних залоз, не обов’язково у супроводі імунологічних показників. За таким самим принципом установлюють і діагноз синдрому Шегрена, для якого наявність антитіл взагалі може не братися до уваги.

Диференціальний діагноз. За наявності сухого синдрому в поєднанні із системними проявами (гарячка, артрит, синдром Рейно, лімфаденопатія, васкуліт) і запальними лабораторними змінами слід диференціювати хворобу Шегрена і синдром Шегрена на тлі автоімунних ревматичних захворювань. Вирішальне значення при цьому має послідовність появи симптомів. У типових випадках хвороба Шегрена дебютує сіаладенітом з розвитком ксерофтальмії і ксеростомії, а системні ураження приєднуються через певний проміжок часу. Якщо ознаки сухого синдрому з’явились на тлі тривалого системного автоімунного захворювання (РА, СЧВ, ССД, первинний біліарний цироз), то найвірогіднішим є діагноз синдрому Шегрена. Крім того, є деякі особливості перебігу вторинного сухого синдрому. Для хворих на РА та із синдромом Шегрена не характерні клінічно виражені паротити, тяжка ксерофтальмія і лейкопенія. Синдрому Шегрена на тлі СЧВ і ССД притаманний ранній прогресивний карієс, а ксерофтальмія менше виражена. Після появи синдрому Шегрена перебіг основного системного ревматичного захворювання поліпшується: зменшується ступінь індурації шкіри (при ССД), активність люпус-нефриту. Найскладнішими є ситуації, коли досить довго основним клінічним проявом хвороби Шегрена є поліартрит із залученням суглобів кистей, а в крові виявляють РФ. У таких хворих часто першим діагнозом буває РА. Проте навіть у разі тривалого суглобового синдрому при хворобі Шегрена (на відміну від РА) не формуються кісткові ерозії і не розвиваються значні функціональні порушення. Найбільш значущими клінічними відмінностями СЧВ є еритематозна висипка у вигляді метелика, ендокардит, нефротичний синдром. При диференціальній діагностиці з іншими системними хворобами сполучної тканини важливими аргументами на користь хвороби Шегрена є виявлення антитіл тільки до La(SS-B), високих титрів антитіл одночасно до Ro(SS-A) і La(SS-B) за відсутності антитіл до ДНК, наявність гіпер-у-глобулінемії, дуже високих титрів РФ, які не корелюють із тяжкістю суглобового синдрому.

Головні клінічні прояви хвороби Шегрена і синдрому Шегрена — ксерофтальмія, ксеростомія і збільшення слинних залоз — можуть бути і при деяких інших патологічних станах, перелік яких наведено в табл. 67. Усі три симптоми можуть виникати при BIJI-інфекції, інших хронічних вірусних інфекціях, амілоїдозі. На практиці сухість у роті і в очах насамперед потребує виключення факту постійного вживання деяких лікарських засобів і наявності цукрового діабету.

У разі однобічного збільшення слинної залози насамперед виключають злоякісну пухлину, для якої характерне значне ущільнення тканини залози, її болючість. При цьому інші ознаки сухого синдрому відсутні. У таких випадках виправдана біопсія залози. Це майже єдине показання до біопсії великої слинної залози, оскільки для підтвердження хвороби Шегрена чи синдрому Шегрена достатньо біопсії малих слинних залоз. Більшість патологічних станів, які супроводжуються збільшенням слинних залоз, можуть бути диференційовані із синдромом Шегрена за відсутності ксерофтальмії і ксеростомії, а також шляхом усебічного оцінювання клінічної картини.

Серед причин двобічного збільшення слинних залоз сухий синдром найчастіше розвивається при саркоїдозі. Ураження привушних слинних залоз при саркоїдозі характеризується швидким їх збільшенням, особливо у молодих пацієнтів, швидше виникає сухість у роті, є набряки повік. Може виникати парез лицевого нерва, на відміну від хвороби Шегрена, коли переважають ознаки тригемінальної сенсорної нейропатії. Часто проявами саркоїдозу є увеїт, гіпоталамічна дисфункція, синдром Лефгрена (гарячка, олігоартрит нижніх кінцівок, вузлувата еритема, збільшення внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, інфільтрати в легенях). Саркоїдоз з ураженням екзокринних залоз є досить пізньою стадією хвороби, коли практично у всіх хворих рентгенологічно виявляють збільшення бронхолегеневих лімфатичних вузлів. При біопсії малих слинних залоз нижньої губи знаходять саркоїцні гранульоми. Інколи при гіперліпопротеїнемії IV типу спостерігають жирову інфільтрацію слинних залоз зі збільшенням їхніх розмірів і ксеростомією. Для діагностики цієї патології важливе значення мають відповідні зміни ліпідного складу крові, відсутність імунологічних порушень і запального синдрому.

Слід мати на увазі, що синдром Шегрена може бути проявом паранеопластичної реакції у хворих на рак шийки матки, бронхолегеневу карциному, вівсяноклітинний рак легень, а також у дебюті лімфом. Тому за наявності “ідіопатичного” сухого синдрому потрібно провести ретельне обстеження для виключення пухлини.

Слід підозрювати хворобу Шегрена навіть за відсутності явних ознак ксеростомії і ксерофтальмії, якщо у хворого з артралгіями чи неерозивним артритом дрібних суглобів кистей, погіршенням загального самопочуття виявляють синдром Рейно, гіпергаммаглобулінемію, дуже високі титри РФ, в анамнезі реєструють рецидиви паротиту.

Ускладнення. Унаслідок розвитку атрофічного трахеобронхіту часто ускладненнями є рецидивні бактеріальні пневмонії і бронхіти. У хворих із хворобою Шегрена ризик розвитку В-клітинних лімфом підвищений у 44 рази порівняно із загальною популяцією. Найбільш схильними до розвитку злоякісних лімфом є хворі з лімфаденопатією, значним і тривалим збільшенням привушних залоз, їх опроміненням, шкірним виразково-некротичним васкулітом, периферійною нейропатією, стійкою невисокою гарячкою, анемією, лімфопенією і гіпокомплементемією. Розвиток лімфоми слід підозрювати у разі появи чи збереження гарячки і лімфаденопатії на тлі зниження імунологічної активності хвороби Шегрена (зменшення вмісту у-глобулінів, титру РФ тощо).

Лікування

У початковій стадії хвороби Шегрена за відсутності системних проявів призначають 5—10 мг на добу преднізолону в комбінації з амінохіноліновими засобами (плаквеніл — 0,4 г на добу чи делагіл — 0,25 г на добу). На вираженій і пізній стадіях до преднізолону в низьких дозах додають хлорбутин (2—4 мг на добу). У хворих із системними ураженнями застосовують комбінацію глкжокортикоїдів з вищими дозами хлорбутину (4—8 мг на добу) чи циклофосфаном (200 мг внутрішньом’язово 1—3 рази на тиждень). Доза преднізолону залежно від ступеня активності хвороби становить 10—40—60 мг на добу. Після досягнення ремісії підтримувальна доза преднізолону не перевищує 5 мг на добу. Препаратом вибору для базисної терапії хвороби Шегрена є хлорбутин, який застосовують протягом кількох років: протягом першого року — по 2—4 мг на добу, на другий рік — у такій же дозі через день, на третій — через 2 дні, у подальшому — двічі на тиждень. Ефективність інших цитостатичних імуносупресантів — метотрексату, азатіоприну, циклоспорину А — при хворобі Шегрена не доведена.

Особам із кризовим перебігом хвороби Шегрена з розвитком генералізо- ваного васкуліту чи при масивній лімфоплазмоцитарній інфільтрації органів і тканин застосовують комбіновану пульс-терапію: метилпреднізолон у дозі 1000 мг на 1 м2 поверхні тіла внутрішньовенно у 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози протягом 40—60 хв упродовж 3 днів підряд; на 2-й день у крапельницю з метилпреднізолоном додають цикло- фосфан у дозі 1000 мг на 1 м2 поверхні тіла. Основними показаннями до пульс-терапії є виразково-некротичний васкуліт, ураження периферійної і центральної нервової системи, імунокомплексний кріоглобулінемічний нефрит, тривале масивне збільшення слинних залоз із підтвердженими біопсією вираженою лімфоїдною інфільтрацією і синтезом моноклональних імуноглобулінів, псевдолімфома і деякі різновиди доброякісних лімфом, лімфоїдна інфільтрація легень та альвеолярний легеневий фіброз. При автоімунній гемолітичній анемії і тромбоцитопенії проводять класичну пульс-терапію без додавання циклофосфану.

В особливо тяжких випадках пульс-терапію можна комбінувати з методами еферентної терапії — плазмаферезом, кріоферезом, подвійною фільтрацією плазми. Показання до застосування еферентної терапії включають виразково-некротичний васкуліт, поліневрит і ураження центральної нервової системи, кріоглобулінемічний нефрит, кріоглобулінемію з моноклональною гіпер-у-глобулінемією.

Підтверджень ефективності антицитокінових препаратів при хворобі Шегрена поки що немає.

За наявності ксерофтальмії постійно проводять замісну терапію: закрапування в очі так званих штучних сліз (наприклад, і % розчин метилцелюлози), інших гідрофільних полімерів (наприклад, полівінілпіролідон) від 3 до 8 разів на добу. Накопиченню в’язкого слизу перешкоджає закрапування 5—10% розчину ацетилцистеїну, розчинів трипсину чи хемотрипсину. Певне значення має застосування м’яких гідрофільних контактних лінз, герметичних окулярів для зменшення випаровування вологи з поверхні очей. Секреторну активність сльозових залоз можна стимулювати вживанням бромгексину в добовій дозі 24—48 мг. При хоча б частково збереженому сльозовиділенні виконують малі оперативні втручання, спрямовані на блокування сльозовідведення через нососльозові канали. У разі приєднання вторинної інфекції призначають антимікробні і протигрибкові препарати.

У хворих із ксеростомією потрібно призначити регулярне полоскання ротової порожнини. Для стимуляції виділення слини можна використовувати м’ятні і цитрусові льодяники, що не містять цукру, пілокарпін у таблетках по 5 мг тричі на добу. Доведена ефективність цевімеліну — похідного ацетилхоліну з високою спорідненістю до мускаринових рецепторів епітелію слинних і сльозових залоз. Для запобігання стоматологічним ускладненням варто ретельно дотримуватися гігієни порожнини рота, часто застосовувати фторовану зубну пасту, додавати у розчини для полоскання натрію фторид. Для лікування вторинного кандидозу призначають флуконазол, ністатин.

У місцевому лікуванні сіаладеніту застосовують аплікації 30% розчину димексиду (150 мл) з гідрокортизоном (125 мг), гепарином (25 тис. ОД). Виконують 10—15 процедур по 20—30 хв. При сухості трахеї і бронхів призначають бромгексин, ацетилцистеїн, при сухості шкіри, піхви — пом’якшувальні креми, гелі.

Необхідною умовою ефективного лікування синдрому Шегрена є терапія основного захворювання.

Прогноз і профілактика

Прогноз для життя при хворобі Шегрена загалом сприятливий. Він значно погіршується в разі розвитку лімфом. Рання адекватна терапія із застосуванням глюкокортикоїдів і цитостатитів у кілька разів зменшує ризик розвитку лімфом, поліпшує перебіг хвороби і трудовий прогноз. Своєчасно розпочате лікування дозволяє запобігти тяжким офтальмологічним, стоматологічним і системним ускладненням.

Профілактика спрямована на запобігання загостренням, прогресуванню хвороби Шегрена і розвитку ускладнень (інфекцій, лімфом). Це досягається ранньою діагностикою і адекватним лікуванням, зміст якого варіює залежно від активності, перебігу і стадії хвороби. Важливе значення має цілеспрямований пошук ознак синдрому Шегрена при РА, системних захворюваннях сполучної тканини, хворобах печінки. Доцільно обмежити зорові і голосові навантаження, застосування теплових процедур, виключити вплив алергізивних і стресових чинників. Протипоказані вакцинації, рентгенопромінення голови і шиї.