Ліпоідози (Лізосомні хвороби накопичення ліпідів, Ліпідози, Ретикулоендотеліози)

Ліпоідози – спадкові захворювання, пов’язані з порушенням метаболізму жирів, відкладенням ліпідів та їх метаболітів у різних органах та тканинах. Загальні клінічні прояви представлені прогресуючим розладом інтелектуальних та рухових функцій, ураженням кісток, шкіри, центральної нервової системи, очей та внутрішніх органів (печінки, нирок, селезінки). Діагностика ґрунтується на лабораторних дослідженнях ферментативної активності, кількості токсичного субстрату, наявності мутації в генах. Лікування включає ферментозамісну, субстратредукувальну та симптоматичну терапію.

Синонімічні назви ліпоїдозів – ліпідози, ретикулоендотеліози, лізосомні хвороби накопичення ліпідів. До цієї групи відноситься сфінгомієліноз, хвороба Тея-Сакса, хвороба Гоше, сімейні гіперліпідемії та деякі інші захворювання. Загальною характеристикою є патологічне накопичення ліпідів усередині клітин організму внаслідок дефекту ферментних систем. Ліпоідози належать до групи рідкісних (орфанних) захворювань. Їх поширеність дуже низька, окремих типів патологій становить від 1:40 тис. до 1:1 млн. і рідше. Сумарна частота – 1:7 тис. Більшість ліпідозів мають прогредієнтну течію, призводять до інвалідизації та ранньої смерті.

Визначальним чинником розвитку ліпідозів є генетичний дефект, який зумовлює повну чи часткову недостатність лізосомальних ферментів, що розщеплюють складні ліпіди. Спадкування хвороб відбувається за аутосомно-рецесивним механізмом. Це означає, що новонароджений виявляється хворим, якщо отримує мутаційний ген від кожного з батьків (має пару дефектних генів алелі). Коли мутація передається тільки від матері чи батька, то дитина є її носієм і залишається здоровою.

Винятковий механізм передачі дефекту у хвороби Фабрі. На відміну від інших ліпідозів, вона успадковується за X-зчепленим рецесивним типом. Гемізиготні пацієнти чоловічої статі хворі, передають мутацію лише дочкам. У дівчаток захворювання завжди проявляється за наявності двох рецесивних (змінених) генів. Іноді симптоми ліпідозу виявляються у пацієнток з одним дефектним геном, коли домінантний ген виявляється інактивованим (причини цього не з’ясовано).

Патогенетичною основою більшості ліпоїдозів є генетично детермінований ферментативний дефект – ензімопатія. Внаслідок цього лізосоми клітин накопичують ліпіди та проміжні продукти їхнього метаболізму, що веде до прогресивного наростання порушення функцій органів. При синдромі Вольмана визначається недостатність кислої етерази, стає неможливим повний цикл обміну холестеролу, підвищується вміст його ефірів у лізосомах селезінки, печінки, надниркових залоз, кишечнику та кісткового мозку. У пацієнтів із хворобою Гоше знижено або повністю відсутнє виробництво бета-глюкозидази; у печінці, селезінці, кістковому мозку накопичуються продукти розщеплення сфінголіпідів. Хвороба Німана-Піка розвивається з урахуванням дефіциту сфінгомієлази, характеризується підвищенням кількості сфінгомієліну у багатьох клітинах, особливо у гепатоцитах, нейронах. При ідіотії Тея-Сакса існує дефект N-ацетилгексозамінідази, відбувається накопичення гангліозидів у головному мозку.

Спадкові порушення метаболізму складних ліпідів представлені групою різних за походженням захворювань, які на патогенетичному рівні пов’язані із патологією жирового обміну. Для ліпоїдозів характерне скупчення складних ліпідних сполук усередині лізосом клітин. Залежно від того, який ліпід не розщеплюється до кінця і відкладається у тканинах, виділяють кілька типів хвороб:

1. Гліколіпідози. При цьому типі захворювань неможливий повний розпад гліколіпідів – сполук, що складаються з вуглеводів та жирних кислот. Гліколіпідози представлені цереброзідозами (сфінголіпідоз Гоше, хвороба Краббе), сульфатидозами (метахромотична лейкодистрофія), церамідолігозидозами (хвороба Фабрі, церамідлактозідліпоідоз), гангліозидозами (хвороба Сандхоффа, ран.
2. Ліпопротеїнемія. Зумовлені патологією обміну ліпідів плазми крові, що ґрунтується на генетичному дефекті ферментів або рецепторів клітин. Ліпіди плазми – жирні кислоти, тригліцериди, холестерин. Ліпопротеїнемії включають сімейну гіперхолестеринемію, комбіновану сімейну гіперліпідемію та сімейні гіперліпідемії типів IV.
3. Сфінгомієліноз. Синонімічна назва – хвороба Німанна-Піка. При розвитку цього захворювання в ретикулоендотеліальних клітинах збільшується вміст фосфоліпідної сполуки сфінгомієліну.

Клінічна картина ліпідозів визначається особливостями залучення до патологічного процесу органів та систем. При хворобі Гоше I типу уражається печінка, селезінка, кістки та кістковий мозок. Симптоми включають збільшення розмірів печінки, крихкість кісток, анемію, лейкопенію, зниження згортання крові. II тип захворювання розгортається з переважним ушкодженням ЦНС та печінки. Спостерігаються судомні напади, м’язовий гіпертонус, спастичність, інтелектуальна недостатність, розлад акта ковтання. У людей з галактозилцерамідним ліпідозом (хворобою Краббе) знижується функціональність мієлінової оболонки. Розвивається гіперзбудливість, блювання, судоми, затримка психомоторного розвитку з прогресуючим зниженням інтелекту та зору.

При метахромотичній лейкодистрофії патологічно змінюється мієлінова оболонка. Основні симптоми – гіпотонія м’язів рук та ніг, зниження (відсутність) сухожильних рефлексів, атаксія, атрофія зорових нервів, ністагм, спастичний тетрапарез, глухота, інтелектуальне та моторне недорозвинення. Клінічні ознаки хвороби Андерсона-Фабрі різноманітні, одними з найпоширеніших є нейропатичний біль (помірної та легкої виразності, у ступнях та долонях) та кризи Фабрі – сильні пекучі болі в кінцівках нападоподібного характеру. Додатково виникає гіпогідроз або ангідроз, непереносимість фізичних навантажень, ангіокератоми, розлади слуху, серцево-судинної та ниркової функцій.

При розвитку синдрому Сандхоффа визначається загальна млявість, гіпотонус м’язів кінцівок, труднощі ссання та ковтання, прогресуюча затримка моторного та психічного розвитку, рухова слабкість, шуми в серці, судоми, сліпота, збільшення селезінки. При ранній дитячій амавротичній ідіотії найбільше уражається центральна нервова система. До кінця першого півріччя погіршується реакція дітей на зовнішні сигнали (особи близьких, іграшки), втрачаються рухові навички, знижується пізнавальний та ігровий інтерес. Порушується зір до сліпоти. Формуються судомні напади.

Перші симптоми сфінгомієлінозу – млявість, малорухливість, апатичність, відмова від їжі, блювання. Пізніше збільшується живіт (гепатомегалія), кінцівки стають худими, шкіра набуває коричневого відтінку, періоди загальмованості змінюються гіперзбудженням. Діти відстають у психофізичному розвитку. Діагностується помірна гідроцефалія, гіпертермія, спастичний парез ніг та рук, нападоподібна асфіксія.

Прояви гіперліпопротеїнемій виявляються у віці до 10 років. Для всіх форм хвороб властиве відкладення підшкірного жиру у вигляді ксантом, а також абдомінальний біль, панкреатит, гепатоспленомегалія (скупчення ліпідів у селезінці, печінці). При комбінованій сімейній гіперліпідемії та гіперліпідемії II типу можливий ранній атеросклероз судин. При гіперліпідеміях IV та V типу – зниження чутливості до глюкози, ІХС.

Ліпоідози протікають з недостатністю життєво важливих органів. Найбільш частими ускладненнями стають захворювання серця та судин, ЦНС, нирок, легень, печінки. Пацієнти страждають від атеросклерозу судин, серцевої та дихальної недостатності, ішемічної хвороби серця, хронічної ниркової та печінкової недостатності, аденом та цирозу печінки, інсультів, транзиторних ішемічних атак. При типах захворювань, сумісних із життям, найчастіше порушено руховий та психічний розвиток. Багато хворих виявляються нездатними до самообслуговування, навчання та оволодіння професією, потребують довічного догляду з боку оточуючих.

Ліпоідози не є вузькоспеціалізованими захворюваннями, тому їх виявленням та лікуванням займаються педіатри, гематологи, гастроентерологи, ревматологи, неврологи, психіатри та лікарі-генетики. На первинному етапі діагностики проводиться збирання сімейного анамнезу: при спадковому характері ферментопатії у хворого можуть бути родичі з підтвердженим діагнозом ліпідозу. При зборі клінічних даних фахівці звертають увагу на час початку симптомів: найчастіше хвороба проявляється в період новонародженості або першого року життя, рідко – у старших дітей або дорослих. До специфічних методів обстеження пацієнтів відносять:

• Аналіз активності дефектного ферменту. Дослідженню піддаються різні біоматеріали – плазма крові, лейкоцити, сухі плями крові, культура фібробластів шкіри, біопсійний матеріал нирок, печінки. При ліпоїдозі визначається недолік активності певного ферменту: від легкого зниження до повної відсутності.
• Кількісне дослідження ліпідів. У крові та біопсійному матеріалі органів аналізується вміст патологічно накопичуваних ліпідів та проміжних продуктів їх обміну. У хворих на ліпоїдоз показники перевищують норму. Паралельно вивчаються зміни будови уражених клітин.
• Секвенування ДНК. Виявлення дефектного гена у хромосомі є найточнішим, але трудомістким методом діагностики спадкових хвороб. Широко застосовується в рамках перинатальної та преімплантаційної діагностики, у випадках, коли перелічені вище аналізи не дають однозначного уявлення про діагноз.
• Візуалізують дослідження органів. Додатково проводиться діагностика стану уражених органів – серця, печінки, жовчного міхура, селезінки, легенів, нирок, головного мозку. Використовується УЗД, МРТ, КТ, ЕКГ, ЕЕГ. Процедури дозволяють оцінити розміри, виявити структурні зміни та новоутворення в органі.

Терапія цієї групи захворювань – складне завдання для лікарів різних спеціальностей. Методи лікування недосконалі і продовжують розроблятися, при деяких видах хвороб можна досягти лише тимчасового поліпшення самопочуття хворого, за інших досяжна стійка ремісія. Загальна схема медичної допомоги хворим складається із трьох компонентів:

1. Ферментозамісна терапія. В організм пацієнтів вводяться препарати із штучно виділеним дефіцитарним ферментом. Ін’єкції виконуються довічно, дозволяють відновити метаболізм ліпідів.
2. Субстратредукуюча терапія. Лікування спрямоване на зниження інтенсивності утворення патологічно накопичуваної сполуки (складного ліпіду, його метаболітів). Використовуються молекули з низькою масою, що стимулюють залишкову активність ферменту.
3. Симптоматична терапія. Препарати підбираються індивідуально виходячи з клінічної картини хвороби. Поширено застосування антиконвульсантів, знеболювальних засобів, інгібіторів АПФ, гепатопротекторів. При окремих видах ліпоїдоз використання симптоматичних ліків є єдиним способом лікування.

Ліпоідози характеризуються гетерогенністю генетичного дефекту та вираженою клінічною поліморфністю. Більшість із них має безперервну прогресуючу течію. Правильна діагностика та своєчасне лікування дозволяють збільшити тривалість життя хворих, а при легких формах сприяють покращенню адаптації. Профілактика можлива на етапі планування та у перші місяці вагітності. Подружнім парам із високим ризиком передачі хвороби дитині рекомендується медико-генетичне консультування, а у першому триместрі – дослідження амніотичної рідини та матеріалу біопсії хоріону на наявність мутацій генів.