Протизапальні засоби

   Запальний процес є універсальною реакцією організму на дію пошкоджуючих факторів довкілля: інфекційних, хімічних, фізичних тощо. У багатьох випадках запалення відіграє захисну роль, сприяє обмеженню вогнища пошкодження та знищення інфекційного агента. Однак при генералізованих формах запального процесу, особливо у випадках, коли він набуває гіперергічного характеру, запалення може призводити до значного пошкодження органів і тканин з порушенням їх функції. У тих випадках, де можливе проведення етіотропного лікування, воно сприяє зменшенню і зникненню запалення. Така ситуація найчастіше не потребує допоміжного призначення препаратів, що мають протизапальну активність. На протилежність цьому, при системних запальних захворюваннях сполучної тканини, які характеризуються хронічним прогресуючим перебігом, що може на певному етапі призводити до інвалідізації хворих, раннє призначення засобів протизапальної дії є обов’язковим компонентом лікування.
   Протизапальні агенти поділяються на дві основні групи: нестероїдні протизапальні засоби і глюкокортикостероїди (ГКС) (стор. 467). Протизапальна дія глюкокортикостероїдів значною мірою пов’язана з їх здатністю пригнічувати утворення арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів за рахунок гальмівного впливу на фосфоліпазу А2 (рис. 77). Це призводить до зменшення утворення таких агентів із прозапальною активністю, як простагландини та лейкотрієни. ГКС також пригнічують утворення цитокінів прозапальної дії: інтерлейкінів-1,-2,-6,-8, фактора некрозу пухлин. Проявляючи універсальну мембраностабілізуючу дію, ГКС зменшують пошкодження тканин гідролітичними ферментами лізосом, сприяють зниженню проникності судинної стінки. Крім того, вони гальмують систему комплементу, фагоцитарну активність нейтрофілів та їх міграцію у вогнище запалення, пригнічують активність фібробластів і розвиток сполучної тканини. Як підкреслювалось вище (стор. 469), незважаючи на інтенсивну протизапальну дію, що супроводжується імунодепресивною та протиалергічною активністю, глюкокортикостероїди призначають лише при тяжкому перебігу неспецифічних запальних процесів, особливо у випадку наявності алергічного та автоімунного компонентів, за умови, що всі інші можливості терапії вичерпані. Це пов’язано насамперед з великою кількістю побічних ефектів, які викликають глюкокортикостероїди, а також з тим, що після гормонотерапії інші засоби стають неефективними. Виникають так звані гормонально залежні форми захворювання.
   Частіше при запальних процесах м’язів, суглобів, кісткової тканини (ревматоїдних захворюваннях) використовують нестероїдні протизапальні засоби – НПЗ.
   У механізмі їх протизапальної дії головну роль відіграє здатність інгібувати активність циклооксигенази (ЦОГ) – ферменту, що бере участь у перетворенні арахідонової кислоти на ендопероксиди, з яких синтезуються простаноїди (простагландини та тромбоксан) (рис. 77). Доведено існування трьох ізоформ ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 і ЦОГ-3. Перша бере участь у важливих фізіологічних процесах, зокрема у синтезі простацикліну й інших простагландинів, зокрема тих, які мають захисний вплив на слизову оболонку шлунка. Рівень ЦОГ-2 в нормі в організмі низький і зростає під впливом цитокінів та інших прозапальних агентів. ЦОГ-2 стимулює синтез простаноїдів, необхідних для підтримання і розвитку процесу запалення. ЦОГ-3 функціонує у структурах ЦНС. Крім гальмівного впливу на ЦОГ, НПЗ знижують активність вільнорадикальних процесів у вогнищі запалення, пригнічують гіалуронідазу, що призводить до зменшення проникності судинної стінки, стабілізації клітинних та субклітинних мембран. Деякі НПЗ пригнічують функцію Т-лімфоцитів і вивільнення лімфокінів. Гальмування синтезу АТФ супроводжується зменшенням енергозабезпечення запальної реакції. Таким чином, активна протизапальна дія НПЗ, як зазначено, завдячує гальмуванню активності ЦОГ-2, одночасне ж пригнічення функції ЦОГ-1 призводить до розвитку негативної побічної дії цих препаратів. Першим засобом з НПЗ, впровадженим у клініку, був синтезований у 1899 р. аспірин (кислота ацетилсаліцилова). Після виділення у 90-х роках ХХ століття двох ізоформ ЦОГ проведено синтез НПЗ селективної дії, які вибірково пригнічують активність ЦОГ-2 і практично не діють на ЦОГ-1. Істотною перевагою цих засобів є менша кількість побічних ефектів. На сьогоднішній день нестероїдні протизапальні засоби за механізмом дії поділяють на такі групи:
   І. Селективні інгібітори ЦОГ-1 (кислота ацетилсаліцилова у малих дозах).
   ІІ. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 І ЦОГ-2 (більшість НПЗ).
   ІІІ. Препарати з переважним впливом на ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід).
   ІV. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).
   За хімічною будовою НПЗ поділяють на такі групи:
   1. Похідні саліцилової кислоти (кислота ацетилсаліцилова).
   2. Похідні фенамової кислоти – фенамати (флуфенамова та мефенамова кислоти).
   3. Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам).
   4. Похідні піразолону (бутадіон).
   5. Похідні оцтової кислоти (диклофенак, індометацин, суліндак, набуметон).
   6. Похідні оксикаму (піроксикам, мелоксикам).
   За вираженістю протизапального ефекту в середніх дозах найуживаніші нестероїдні протизапальні засоби можна розмістити у такій послідовності: індометацин флурбіпрофен диклофенак мелоксикам німесулід піроксикам кетопрофен напроксен бутадіон ібупрофен кислота ацетилсаліцилова.  
   Крім протизапальної дії, всі НПЗ мають аналгезивну та жарознижуючу активність, яка залежить від ступеня інгібування ЦОГ на периферії та у різних структурах центральної нервової системи. Ненаркотичний аналгетик парацетамол (стор. 183), у якого висока аналгезивна та антипіретична активність, але відсутній протизапальний ефект, вже у невеликих дозах гальмує ізоформу ЦОГ-3 у структурах центральної нервової системи і не впливає на цей фермент у периферичних тканинах.
   Середні добові дози найуживаніших НПЗ у разі їх застосування як протизапальних агентів представлено у таблиці 40.

Таблиця40

Дози, в яких НПЗ використовують як протизапальні агенти

   У наш час нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі інгібітори ЦОГ неселективної дії, є одним з найчастіше застосовуваних у світі класів медикаментів. Щорічний продаж цих препаратів, як за рецептами лікарів, так і (у декілька разів більше) з метою прийому для самолікування, перевищує суму 6 млрд доларів.
   Не втратили свого значення найстаріші з цих препаратів, зокрема кислота ацетилсаліцилова.
   Кислота ацетилсаліцилова (аспірин) (стор. 182, 435), – нестероїдний протизапальний засіб, який використовують у клініці понад 100 років. У наш час у світі щорічно вироб­ляється близько 50 тисяч тонн аспірину. Кислота ацетилсаліцилова (АСК) всмоктується в шлунку і верхніх відділах тонкої кишки. Латентний період становить 30 хв, максимальний вміст у плазмі крові спостерігається через 2 год, тривалість дії – 4-6 год. Як протизапальний агент кислоту ацетилсаліцилову призначають у добовій дозі 3-4 г (до 6 г). Кінетика АСК залежить від дози. При застосуванні у дозі 300-600 мг її рівень у плазмі підвищується пропорційно. При збільшенні разової дози препарату до 1-2 г його концентрація у плазмі крові наростає непропорційно швидко, що може призвести до розвитку інтоксикації. Тому разова доза препарату не повин­на перевищувати 1 г. Застосовується при ревматизмі, інфекційно-алергічному міокардиті, ревматоїдному поліартриті, системному червоному вовчаку тощо.
   При ревматизмі АСК вже протягом 24-48 год зменшує ознаки запалення: біль, почервоніння, набряк, обмеження рухів, локальне підвищення температури в ділянці уражених суглобів. Але АСК не попереджує формування вад серця, не скорочує тривалість захворювання. При системному червоному вовчаку АСК може усунути прояви артриту та серозиту, але практично не впливає на васкуліт, який викликається відкладанням імунних комплексів.
   Після зникнення симптомів запалення препарат продовжують використовувати щонайменше протягом 2 тижнів, а потім поступово, протягом 7-10днів, відміняють. Раптова відміна АСК може призвести до загострення захворювання. Як антиагрегант АСК достатньо використовувати у добовій дозі 80-100 мг (стор. 435). У добовій дозі більше 5 г АСК пригнічує синтез протромбіну в печінці, проявляючи антагонізм відносно вітаміну К.
   АСК та інші НПЗ при призначенні в кінці вагітності можуть сприяти передчасному зарощенню боталової протоки, що призведе до народження дитини із відповідною серцевою патологією. Тому в кінці вагітності НПЗ краще не призначати. З іншого боку, якщо в новонародженого встановлено діагноз незарощення цієї протоки, то вчасне призначення АСК може сприяти ліквідації даної серцевої вади.
   Інші побічні ефекти при застосуванні АСК частково розглядалися вище (стор. 182). Необхідно також зазначити, що тривале використання аспірину у великих дозах може призвести до розвитку хронічної інтоксикації – саліцилізму. Вона проявляється головним болем, запамороченням, порушенням рівноваги, зниженням гостроти слуху, загальмованістю, сонливістю, сплутаністю свідомості, нудотою, блюванням, діареєю, задишкою, респіраторним алкалозом. Ці негативні прояви зникають після відміни АСК.
   Гостре отруєння аспірином може розвиватися, якщо разова доза перевищує 2 г (у дітей – 1 г). До симптоматики, що описана вище, приєднуються підвищення температури тіла, тривога, галюцинації, маніакальний стан, судоми, кома. Спостерігаються значна дегідратація і кетоз, метаболічний ацидоз, розвиваються геморагії. Таких хворих необхідно терміново госпіталізувати. У стаціонарі проводиться ліквідація дегідратації, порушень кислотно-лужної рівноваги. Здійснюються заходи щодо виведення АСК із шлунково-кишкового тракту, з організму. Для цього промивають шлунок розчином натрію гідрокарбонату, призначають адсорбенти. Здійснюють форсований діурез, перитонеальний або гемодіаліз. Внутрішньовенно вводять вікасол, розчин натрію гідрокарбонату, глюкози, калію хлориду. Переливають кров, обкладають хворого компресами з льодом.
   Бутадіон як протизапальний агент при анкілозуючому спондиліті, ревматоїдному артриті, подагрі в даний час вико­ристо­вуєть­ся рідко внаслідок наявності в нього великої кількості небезпечних побічних ефектів (стор. 183).
   При прийомі бутадіону та інших НПЗ порушується репарація хряща суглобів та субхондральних ділянок кісткової тканини, що може призвести до утворення вогнищ деструкції та кіст. При цьому НПЗ зменшують біль та явища синовіту, але не затримують дегенеративно-дистрофічні зміни у тканинах суглоба. Тому НПЗ рекомендують призначати лише у період загострення запального процесу.
   Індометацин (метиндол) – нестероїдний протизапальний засіб, який є похідним індолоцтової кислоти.
   Препарат застосовують усередину по 25-50 мг 2-3 рази на день. Швидко і майже повністю абсорбується з кишечника. Максимальна дія розвивається через 2 год. Період напіввиведення становить 7 год. Індометацин є одним із найсильніших протизапальних засобів. Ефективний при ревматоїдному артриті, періартритах, анкілозуючому спондиліті (хворобі Бехтерева), остеоартрозах, подагрі, запальних захворюваннях сполучної тканини, кістково-м’язової системи, тромбофлебіті. Призначають звичайно на тривалий час. При раптовій відміні препарату патологічний процес може знову загостритися. Індометацин проявляє також значну аналгезивну та антипіретичну дію.
   Побічні ефекти спостерігаються у 25-50 % хворих, яким призначають препарат. Характерні диспепсичні розлади. Проявляє ульцерогенну дію, що може закінчитися кровотечами, перфорацією. Для профілактики негативного впливу на шлунково-кишковий тракт препарат необхідно приймати після їди, запивати молоком, розчином натрію гідрокарбонату, застосовувати антацидні засоби.
   Індометацин може викликати мігренеподібний головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, розпливчастість зорового сприйняття, депресію. Ці явища можуть бути небезпечними в осіб, професія яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції. Іноді препарат викликає алергічні реакції, гранулоцитопенію, ураження печінки та нирок. Може маскувати симптоми й ознаки інфекції.
   Індометацин протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при бронхіальній астмі. Його не слід призначати вагітним жінкам і в період лактації.
   Ібупрофен (бруфен) – похідне пропіонової кислоти. За силою протизапальної дії він поступається перед індометацином. Проявляє аналгезивну та жарознижуючу дію. Як протизапальний агент застосовують у добовій дозі 0,6-1,2 г. Призначають усередину 3-4 рази на добу при ревматоїдному артриті, деформуючому остеоартрозі, анкілозуючому спондиліті, особливо в тих випадках, коли хворі не переносять аспірин. Ібупрофен іноді викликає диспепсичні розлади, алергічні реакції. Можлива перехресна алергія з пеніциліном. Описані випадки гранулоцитопенії.
   Препарат протипоказаний при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, при захворюваннях зорового нерва.
   Диклофенак-натрій (вольтарен, ортофен) – похідне фенілоцтової кислоти. Середня добова доза вольтарену як протизапального агента становить 150 мг. При застосуванні всередину максимальний ефект розвивається через 2 год, триває 6-7 год. Має знач­ну аналгезивну і жарознижуючу активність. За силою протизапальної й аналгезивної дії переважає кислоту ацетилсаліцилову, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі і хворобі Бехтерева не поступається перед індометацином і преднізолоном. Застосовують при ревматизмі, анкілозуючому спондило­артриті, артрозах, спондилоартрозах. Препарат добре переноситься. Іноді спостерігаються диспепсичні розлади, алергічні реак­ції. При тривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія. Вольтарен не можна призначати при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, у першому триместрі вагітності. При тривалому застосуванні необхідно контролювати картину крові.
   Амізон – проявляє аналгезивну, жарознижуючу і протизапальну активність. Індукує синтез ендогенного інтерферону. Антипіретична та протизапальна дія препарату перевищує активність саліцилатів, бутадіону та ібупрофену. Використовується всередину при больових синдромах при остеохондрозі, артритах, невралгіях, менінгоенцефаліті, при хронічному бронхіті, при вірусному гепатиті. Засіб малотоксичний, добре переноситься хворими.  
   Піроксикам – похідне оксикаму. Проявляє високу протизапальну активність. Добре всмоктується при призначенні всередину. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 3-5 год, період напіввиведення – 48-50 год. Добова доза – 20-40 мг (при збільшенні її до 60 мг дія зростає, але збільшується кількість побічних ефектів). Препарат призначають 1-2 рази на добу. Недоліком засобу є досить високий ризик шлунково-кишкових кровотеч, що пояснюють великим періодом напіввиведення. Відповідно, тривала затримка піроксикаму в організмі істотно збільшує його гальмівний вплив на агрегацію тромбоцитів.
   Набуметон (релафен) – похідне нафтилоцтової кислоти. Має високу протизапальну активність при порівняно незначній побічній дії. Цей препарат є попередником активного метаболіту 6-метокси-2-нафтилоцтової кислоти. Донедавна вважалося, що набуметон є селективним інгібітором ЦОГ-2. Останні дослідження свідчать, що його безпечність зумовлена іншими факторами. Препарат не має прямого пошкоджуючого впливу на слизову оболонку шлунково-кишкового каналу. У кислому середовищі шлунка він залишається в іонізованій формі, що попереджує його дифузію і накопичення в епітеліальних клітинах слизової оболонки та їх пошкодження.  
   Основні побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні НПЗ –неселективних інгібіторів ЦОГ, подано у таблиці 41.

Таблиця 41

Побічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

   Найсуттєвіші і найчастіші ускладнення при застосуванні НПЗ неселективної дії пов’язані з органами травлення. Зокрема, ризик пептичних виразок серед осіб похилого і старечого віку, які є основними споживачами цих препаратів, зростає у чотири рази. Наявність в анамнезі виразкової хвороби збільшує ризик НПЗ-гастропатії у 5-10 разів, а при поєднанні цих двох факторів ймовірність виникнення зазначеного ускладнення підвищується у 14-17разів. Прояви токсичної дії НПЗ на шлунково-кишковий тракт коливаються від печії і диспепсії, які зменшуються через 3-4 тижні лікування, до тяжких кровотеч і перфорації, які іноді закінчуються смертю хворих. Ускладнення з боку верхніх відділів травного тракту пов’язані з негативним впливом на слизову оболонку, що може призвести до виразкування, і з гальмуванням агрегації тромбоцитів, що сприяє кровотечам. Причому аспірин впливає насамперед на згортання крові, інші НПЗ частіше провокують виразкування. Це пояснюється тим, що кислота ацетилсаліцилова необоротно ацетилює ЦОГ тромбоцитів і порушує продукцію тромбоксану до кінця періоду їх існування. Інші НПЗ зв’язують ЦОГ оборотно, а пригнічення ними продукції тромбоксану та інші побічні ефекти залежать від концентрації препарату в плазмі і від його періоду напіввиведення. Саме тому в піроксикаму (період напіввиведення тривалий) ризик шлунково-кишкових кровотеч у 18 разів вищий, ніж при вживанні ібупрофену.
   Механізм виразкування слизової оболонки шлунка або, рідше, інших відділів травного каналу складається з декількох моментів. З одного боку, засоби, які є кислотами (аспірин), у сильнокислому середовищі шлунка залишаються неіонізованими і вільно проходять всередину клітин слизової оболонки, де вони іонізуються і Н+-іони, що вивільняються, пошкоджують клітини. Суттєву роль відіграє інгібування синтезу простагландинів у клітинах слизової оболонки, що призводить до порушення її кровопостачання та гальмування секреції слизу. Крім того, НПЗ порушують розмноження клітин, що сповільнює репаративні процеси і сприяє формуванню персистуючих виразок.
   Низький ризик серйозних шлунково-кишкових ускладнень – в ібупрофену, мелоксикаму, набуметону, диклофенаку, середній ризик – в аспірину, суліндаку, індометацину, напроксену, високий – у кетопрофену і піроксикаму.
   Запобігти розвитку шлункових ускладнень при лікуванні НПЗ можна двома шляхами: 1) призначати одночасно з НПЗ гастропротектори; 2) створювати і впроваджувати НПЗ, які б селективно гальмували ЦОГ-2. До першої групи заходів належить призначення сукралфату (стимулює синтез простагландинів і створює захисний бар’єр), мізопростолу (синтетичний аналог простагландину Е1, який посилює фактори захисту слизової і зменшує секрецію НСІ), антагоністів Н2-рецепторів (ранітидину, фамотидину), інгібіторів Н+, К+-АТФ-ази (омепразолу). Останній має здатність прискорювати епітелізацію, ангіогенез і рубцювання навіть на фоні продовження прийому НПЗ.  
   Інший шлях – застосування НПЗ з переважаючим впливом на ЦОГ-2 або високоселективних інгібіторів ЦОГ-2. Одним із таких препаратів є мелокси­кам (моваліс). Активність препарату проти ЦОГ-1 нижча, ніж в індометацину, у 18 разів, у диклофенаку – в 29 разів. Мелоксикам здатний селективно інгібувати ЦОГ у стимульованих клітинах у вогнищі запалення. За здатністю гальмувати утворення простагландину Е2 він переважає диклофенак у 8 разів. Застосовується у добовій дозі 7,5-15 мг.  
   Мелоксикам є одним з найбезпечніших НПЗ. Частота шлунково-кишкових ускладнень при його застосуванні не відрізняється від плацебо.
   Медикаментозне лікування ревматоїдних захворювань проводиться за такими напрямками. На початку захворювання використовують нестероїдні протизапальні засоби. Основна мета їх застосування – пригнічення запального процесу, зменшення болю, ригідності м’язів та суглобів. Разом з тим, вони не змінюють перебіг захворювання. Такі властивості проявляють інші препарати – базисні засоби, що модифікують перебіг хвороби. До них належать метотрексат, гідроксихлорохін, сульфасалазин, препарати золота, пеніциламін, похідні пурину (азатіоприн і меркаптопурин), алкілуючі засоби (хлорбутин і циклофосфамід), циклоспорин. Вибір конкретного засобу залежить від активності процесу, віку і статі хворого, супровідної патології і здійснюється, як правило, шляхом підбирання препарату, який найістотніше впливає на перебіг ревматоїдного захворювання при найменшій кількості суттєвих побічних ефектів.  
   Особливістю терапевтичної дії базисних препаратів є повільний розвиток ефекту (через декілька місяців від початку лікування). При їх застосуванні спостерігається пригнічення клінічних, лабораторних та імунних проявів захворювання, сповільнюються темпи ураження суглобів. Усі базисні препарати мають багато побічних ефектів (табл. 42), які змушують припиняти лікування одним препаратом і призначати інший.

Таблиця 42

Найчастіші побічні ефекти базисних протиревматичних засобів

 
   Глюкокортикостероїди (стор. 467) переважно застосовують при неефективності препаратів перших двох груп у випадку дуже тяжкого перебігу запального процесу.
   Досягнення імунології, молекулярної біології і генної інженерії дозволили синтезувати препарати для імунотерапії неспецифічних запальних процесів – цитокінові (антитіла до фактора некрозу пухлин, антагоністи рецепторів інтерлейкіну-1) і Т-клітинні.
   Препарати
   Гідрокортизону ацетат (Hydrocortisoni acetas) – мазь 0,5 %, 1 %; суспензія 2,5 % у флаконах по 5 мл.
   Преднізолон (Prednisolonum) – таблетки по 0,001 г, 0,005 г; мазь 0,5 %.
   Преднізолону гемісукцинат (Prednisolonі hemisuccinas) – ампули по 0,025г.
   Метилпреднізолон (Methylprednisolonum) – таблетки по 0,004 г; ампули по 0,02 г і 0,04 г.
   Дексаметазон (Dexamethasonum) – таблетки по 0,0005 г; ампули по 1мл 0,4 % розчину.
   Тріамцинолон (Triamcinolonum) – таблетки по 0,004 г.
   Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetysalicylicum) – таблетки по 0,25г, 0,5 г, 0,1 г.
   Диклофенак-натрій (вольтарен) (Diclofenac-natrium, Voltaren) – таблетки по 0,025 г, 0,05 г; свічки по 0,05 г, 0,1 г; ампули по 3 мл 2,5 % розчину; гель 1 %.
   Кислота мефенамова (Aсidum mefenamicum) – таблетки по 0,5 г.
   Амізон (Amizonum) – таблетки по 0,25 г.
   Піроксикам (Pirоxicamum) – таблетки по 0,01 г; свічки по 0,02 г.
   Мелоксикам (моваліс) (Meloxicam, Movalis) – таблетки по 0,0075 г, 0,015г; свічки по 0,015 г.
   Ібупрофен (Ibuprofen) – таблетки по 0,2 г.
   Індометацин (Indometacinum) – таблетки (драже) і капсули по 0,025 г; таблетки ретард по 0,075 г і таблетки по 0,1 г; мазь 10 %.