Сімейна гіперхолестеринемія

Сімейна гіперхолестеринемія (СГХС) – спадкова патологія, що характеризується вираженим підвищенням кількості ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у кровотоку та високим ризиком раннього розвитку ішемічної хвороби серця. Найчастіше протікає безсимптомно. Іноді відзначається біль у грудях, пухирі на руках, колінах і навколо очей, сухожильні та підшкірні відкладення холестерину. Основні методи діагностики – збирання спадкового анамнезу, аналіз крові на загальний холестерин та ЛПНГ. Для лікування використовується гіполіпідемічна дієта, регулярні фізичні навантаження, медикаментозна корекція ліпідознижувальними препаратами, аферез атерогенних ліпопротеїдів.

Синоніми сімейної гіперхолестеринемії – первинна, спадкова гіперхолестеринемія. Є не самостійним захворюванням, а станом схильності до серцево-судинних хвороб – атеросклерозу судин, ІХС, гострого інфаркту міокарда. Дані про поширеність СГХС мають великий розкид, оскільки у багатьох випадках патологія залишається недіагностованою. Частота гетерозиготної форми, коли у пацієнта є один дефектний ген із пари, становить 1 випадок на 108-300 людина. Гомозиготна форма, що характеризується наявністю двох мутаційних генів в алелі, протікає важче і зустрічається набагато рідше – у 1 людини з 1 мільйона. Серед усіх варіантів гіперхолестеринемії частку сімейної ГХС припадає 10% випадків.

СГХС є спадковою аутосомно-домінантною патологією, що викликається мутацією генів, відповідальних за метаболізм ЛПНГ та активність їх рецепторів. За наявності одного дефектного гена у парі виникає гетерозиготна гіперхолестеринемія – легке та помірне порушення метаболізму ліпідів. У поодиноких випадках у пацієнтів присутні два парні змінені гени (від матері та від батька), розвивається гомозиготна гіперхолестеринемія – тяжкий розлад ліпідного обміну зі злоякісним перебігом. Причиною сімейної гіперхолестеринемії є мутація в одному з наступних генів:

1. LDLR. Ген задає функціональність ЛПНЩ-рецептора, розташованого в основному на поверхні клітин печінки. При мутації його активність знижується, процес зв’язування та виведення з кровотоку циркулюючих ліпопротеїдів порушується. Виявлено понад 1600 видів мутацій гена LDLR. Їхня частка у загальній кількості СГХС становить 85-90%.
2. APOB. Дефект гена призводить до зміни структури аполіпопротеїну B100, що входить до складу ЛПНГ, що забезпечує їхнє зв’язування з рецептором. Мутаційні зміни APOB є у 5-10% хворих на спадкову гіперхолестеринемію. Вони провокують менш виражене підвищення ЛПНГ, ніж LDLR мутації.
3. PCSK9. Цей ген кодує фермент пропротеїнову конвертазу субтилізин-кексинового типу 9, яка посилює руйнування ЛПНЩ-рецепторів. Мутації у гені PCSK9 збільшують активність ферменту, у результаті кількість рецепторів зменшується. Патологія такого типу трапляється у 5% випадків СГХС.

В основі сімейної гіперхолестеринемії лежить генетично обумовлене підвищення рівня ЛНЩ. Найчастіше воно викликається зниженням активності специфічного рецептора, відповідального за виведення ліпопротеїнів. ЛПНГ – найбільш атерогенні частки. Атеросклеротичні бляшки формуються при їх накопиченні у субендотеліальному просторі. Чим вищий рівень ліпопротеїнів з низькою щільністю в крові, тим інтенсивніше протікає процес.

Найгірше ЛПНГ виводяться у людей з гомозиготною первинною гіперхолестеринемією: обидва парні гени мають мутацію, функціональність рецептора знижена більш ніж на 50%, концентрація ЛПНГ висока, погано піддається корекції за допомогою медикаментів та дієти. Атеросклероз та його ускладнення розвиваються у дитячому та підлітковому віці. При гіперхолестеринемії гетерозиготного типу тільки один дефектний ген, половина або більше рецепторів залишаються функціональними, кількість ЛПНГ підвищується, але тривалий час не проявляється клінічно. Найчастіше першою ознакою СГХС стає атеросклероз, ішемічна хвороба серця чи інфаркт міокарда.

СГСХ розвивається від народження, але часто не має виражених клінічних ознак. Діагноз встановлюється із запізненням при маніфестації серцево-судинних захворювань, таких як ІХС, інфаркт серцевого м’яза, атеросклероз. Симптоми гіперхолестеринемії спостерігаються менш ніж у половини хворих. Приблизно у третини пацієнтів формуються сухожильні ксантоми – ущільнення з жироподібної речовини (холестерину), що промацуються над сухожиллями. Вузлики особливо легко визначаються на кистях. Холестерин відкладається під шкірою повік, біля очей у вигляді ксантелазм – жовтих або плоских вузликів, що не мають специфічного кольору.

Патогномонічна ознака СГСХ – ліпоїдна дуга рогівки. Вона є скупчення холестерину по краю рогівки, які виявляються при офтальмологічному огляді і виглядають як білий або сіро-білий обідок. В окремих випадках хворі відзначають біль та дискомфорт у ділянці грудей, водянисті висипання на шкірі рук, ліктів та колін. На стадії розвитку атеросклерозу виявляються мозаїчні симптоми ураження внутрішніх органів.

За відсутності лікування гомозиготна первинна гіперхолестеринемія сприяє розвитку атеросклерозу до 20-річного віку, тривалість життя хворих не перевищує 30 років. Неліковані пацієнти з гетерозиготною формою патології мають високий ризик розвитку ІХС, до 60 років діагноз підтверджується у 85,5% чоловіків та у 53% жінок. Середні показники тривалості життя для чоловіків становлять 53 роки, для жінок – 62 роки. ІХС стає причиною смерті половини чоловіків зі спадковою гетерозиготною гіперхолестеринемією. Близько 20% випадків інфаркту міокарда до 45 років пов’язані з наявністю СГГС.

Обстеженням пацієнтів займаються терапевт, кардіолог, лікар-генетик. Важливим етапом діагностики є збір особистого та сімейного анамнезу. Враховується вік хворого та час початку симптомів, тому що для спадкової патології характерний ранній дебют. На користь діагнозу сімейної гіперхолестеринемії розглядається наявність двох та ближчих родичів (особливо дітей) з підвищеним холестерином крові, ксантомами та/або ліпоїдними дугами рогівок. Основне завдання диференціальної діагностики – виключення вторинної гіперхолестеринемії. Обстеження хворих проводиться такими методами:

• Фізикальний огляд. При ретельній пальпації сухожиль стоп, гомілок і кистей виявляються ксантоми. На рогівці визначається наявність повної або часткової ліпоїдної дуги, в осіб молодше 45-48 років вона вказує на СГГС. Відсутність ксантом, ксантелазм та рогівкової дуги не виключає наявності гіперхолестеринемії.
• Ліпідограма. Комплексне лабораторне дослідження ліпідного профілю є найінформативнішим методом діагностики. Показник загального холестерину при гетерозиготній патології становить 7,5-14 ммоль/л, при гомозиготній – 14-26 ммоль/л. Рівень ЛПНГ відповідно підвищується до 3,3-4,9 ммоль/л та до 4,15-6,5 ммоль/л.
• Генетичний скринінг. Виявлення мутацій та його характеру необхідно за неможливості підтвердити діагноз іншими засобами, і навіть упорядкування оптимального плану лікування. У 80% пацієнтів виявляються дефекти у генах LDLR, APOB або PCSK9. У 20% генетичні зміни не діагностуються навіть при розгорнутих симптомах СГХС.

Терапія включає комплекс заходів, націлених зниження кількості ЛПНП. Тактика визначається формою гіперхолестеринемії, величиною відхилення показників ліпідограми від норми, вираженістю симптомів та віком пацієнта. Значна частина лікувальних процедур проводиться амбулаторно при регулярному контролі ефективності лікарем. Пацієнтам призначається:

• Медикаментозна терапія. Застосовуються препарати, що знижують рівень ліпідів у плазмі. Найбільш доцільним є комбінований прийом статинів, фібратів, секвестрантів жовчних кислот та інгібіторів абсорбції холестерину в кишечнику.
• Корекція способу життя. Виключаються всі фактори ризику гіперліпідемії: потрібна повна відмова від куріння, контроль артеріального тиску, нормалізація маси тіла, регулярне фізичне навантаження. Дієтотерапія заснована на обмеженні кількості насичених жирів та трансжирів. Щоденне надходження холестерину з їжею – трохи більше 200 мг.
• Аферез ЛПНГ. При гомозиготному типі гіперхолестеринемії медикаментозне лікування найчастіше виявляється недостатньо результативним. Проводяться процедури видалення ліпопротеїнів із крові. Аферез також може бути показаний хворим на ІХС та атеросклероз з СГХС гетерозиготної форми, особливо якщо прийом ліків не дає очікуваного позитивного ефекту.
• Стимуляція ЛПНЩ-рецепторів. З недавніх пір у медичну практику впроваджується патогенетична терапія СГГС. Використовується препарат, що стимулює збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ у клітинах печінки. У результаті посилюється захоплення та виведення з організму ліпопротеїнів.

Сприятливий перебіг сімейної гіперхолестеринемії найбільш ймовірний при гетерозиготному типі, ранньому початку лікування та періодичному контролі рівня холестерину протягом усього життя. Через спадковий характер патології запобігти її розвитку неможливо. Профілактичні заходи націлені на ранню діагностику гіперхолестеринемії, що дозволяє скоротити ймовірність атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інфаркту м’яза серця. Для цього проводиться каскадний скринінг – дослідження рівня ліпідів крові у найближчих родичів пацієнта.