Синдром Імерслунд-Гресбека

Синдром Імерслунд-Гресбека – це рідкісне спадкове захворювання, що виявляється В12-дефіцитною анемією та протеїнурією. Хвороба викликана мутаціями в генах CUBN та AMN, які передаються за аутосомно-рецесивним механізмом. Патологія проявляється різкою блідістю шкіри, блюванням, діареєю, неврологічними порушеннями та затримкою психомоторного розвитку. Діагностика проводиться за допомогою клінічного аналізу крові, визначення рівня В12 молекулярно-генетичного тестування. Лікування синдрому передбачає довічну замісну терапію вітаміном В12 для нормалізації показників крові та профілактики ускладнень.

Синдром вперше описаний у 1960 році норвезьким педіатром Ольгою Імерслунд та фінським дослідником Ральфом Гресбеком, на честь яких і отримав свою назву. Захворювання зустрічається дуже рідко: у медичній літературі описано близько 300 випадків, передбачувана поширеність становить трохи більше 6 випадків на 1 млн. населення. Синдром Імерслунд-Гресбека зустрічається у пацієнтів обох статей з однаковою частотою. Найчастіше хвороба діагностується у жителів Скандинавського півострова, Північної Африки та Близького Сходу.

Синдром Імерслунд-Гресбека має генетичну природу. Він виникає при мутації в одному з двох генів, які кодують клітинний рецептор cubam, розташований на поверхні ентероцитів та ниркових канальцях. Мутація CUBN локалізована на короткому плечі 10 хромосоми, мутація AMN – на довгому плечі 14 хромосоми. Обидві аномалії успадковуються аутосомно-рецесивно, тому для розвитку захворювання дитина має підучити за мутантним геном від кожного з батьків.

Вітамін В12 (ціанокобаламін) необхідний для поділу та диференціювання клітин, утворення еритроцитів у кістковому мозку. Він надходить ззовні з їжею тваринного походження та називається зовнішнім фактором Касла. Потрапивши у шлунок, речовина зв’язується зі специфічним глікопротеїном – внутрішнім фактором Касла, що підвищує стійкість вітаміну до впливу протеолітичних ферментів. Далі комплекс всмоктується у тонкому кишечнику за участю рецепторів.

При синдромі Імерслунд-Гресбека порушення обміну вітаміну відбувається на етапі його абсорбції у здухвинній кишці. Оскільки пацієнти мають структурні зміни рецепторів, В12 не може проникнути в кров і взяти участь у біохімічних реакціях. В результаті виникає дефіцитна анемія та характерні для неї неврологічні симптоми. Супутні ураження нирок обумовлені наявністю cubam рецепторів в паренхімі органу.

Більшість випадків синдрому Імерслунд-Гресбека проявляються у віці дитини до 2 років, типовий період маніфестації клінічної картини – від 4 до 12 місяців життя. У поодиноких випадках захворювання вперше маніфестує в пізніші терміни: у дітей, підлітків і навіть у дорослих людей. З урахуванням малої кількості спостережень поки що не вдалося виявити закономірності між термінами розвитку симптоматики та типом поліморфізму чи іншими особливостями хвороби у конкретного пацієнта.

Для синдрому Імерслунд-Гресбека характерне поєднання типових гематологічних порушень з ознаками ураження ШКТ та нервової системи. Початкові симптоми патології: зниження апетиту, відрижка і блювання після годування, діарея, погана збільшення ваги. Поступово наростають ознаки затримки фізичного розвитку, шкіра стає блідою з легким жовтуватим відтінком, спостерігається надмірна млявість чи занепокоєння дитини.

Найчастіше виникає афтозний стоматит – хворобливі виразки на слизовій оболонці порожнини рота та глосит – запалення язика, яке проявляється набряком, яскраво-малиновим відтінком та «лакованою» поверхнею. Також приєднується фунікулярний мієлоз, який маніфестує парестезіями, хиткістю ходи, гіпорефлексією та випаданням чутливості. Без лікування патологія протікає хвилеподібно з періодами загострення та ремісії.

Тривала нестача вітаміну В12 становить загрозу для людей різного віку, але особливо для маленьких дітей. Стан супроводжується руйнуванням мієлінових оболонок, у результаті порушуються вищі мозкові функції, виникає затримка інтелектуального та мовного розвитку. Якщо хворобу вчасно не скоригувати, то є ризик розумової відсталості. При синдромі Імерслунд-Гресбека спостерігається зниження імунітету, що рецидивують респіраторні інфекції.

При прогресуванні синдрому виникають тяжкі неврологічні наслідки: офтальмоплегія, атонія сечового міхура, ретробульбарний неврит зорового нерва, спастична хода. Ще одне серйозне ускладнення – зміна психіки. За відсутності контролю захворювання виникають галюцинації, маячні ідеї, спалахи неконтрольованої агресії. Пацієнти стають неврівноваженими, дратівливими без жодної причини.

Спочатку пацієнти з ознаками анемії потрапляють на прийом до педіатра чи терапевта залежно від віку, де проходять первинне обстеження. При виявленні ознак, які можуть вказувати на синдром Імерслунд-Гресбека, хворих направляють на консультацію до лікаря-генетика. У такій ситуації призначається розширена діагностична програма:

• Загальноклінічні аналізи. Гемограма показує патогномонічні критерії мегалобластної анемії: зниження рівня гемоглобіну, анізопойкілоцитоз, макроцитоз та гіперхромію еритроцитів. Також визначається абсолютна ретикулопенія та гіперсегментація ядер нейтрофілів. В аналізі сечі виявляють протеїнурію.
• Біохімічні аналізи. При дослідженні рівня В12 у крові показник буде різко знижений (менше 100 пг/мл), рівень гомоцистеїну та метилмалонової кислоти підвищений. Кількість фолатів, заліза та феритину в межах норми. У базовому біохімічному дослідженні виявляють помірне підвищення вільного білірубіну та високу активність ЛДГ.
• Пункція кісткового мозку. Інвазивну діагностику проводять за сумнівів у діагнозі. При дослідженні біоматеріалу визначають мегалобластичний тип кровотворення, появу гігантських мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних нейтрофілів.
• Генетичний аналіз Дослідження геному на мутації CUBN та AMN – єдиний достовірний спосіб підтвердження діагнозу синдрому Імерслунд-Гресбека. Після діагностики пацієнту та його найближчим кровним родичам рекомендується пройти генетичне консультування.
• Дослідження нирок. Оскільки патологія торкається лише ультраструктурного рівня, при ультразвуковому скануванні та комп’ютерній томографії органу не виявляють патологічних змін. Стійка протеїнурія може вимагати біопсії нирок. При гістологічному дослідженні іноді виявляють ознаки хронічного мембранозного гломерулонефриту.

Диференційна діагностика

Захворювання диференціюють з іншими варіантами В12-дефіцитної анемії, які спричинені аліментарною недостатністю ціанокобаламіну, вродженим або набутим дефіцитом фактора Касла в шлунку, уродженою нестачею транскобаламіну. Диференціальну діагностику проводять з целіакією, дифілоботріозом та іншими гельмінтозами. При неврологічних симптомах необхідно виключити дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну В6.

Оскільки захворювання спричинене генною мутацією, етіотропні методи терапії не розроблені. Суть лікування зводиться до поповнення дефіциту вітаміну В12, що сприяє нормалізації кровотворення. Оскільки ентеральне всмоктування речовини порушене, пацієнтам призначають ін’єкційні форми ціанокобаламіну за індивідуально підібраною схемою. Найчастіше корекцію анемії при хворобі Імерслунд-Гресбека проводять у 2 етапи:

• на першому етапі виконують швидке насичення організму ціанокобаламіном за допомогою щоденних ін’єкцій. Лікування продовжується до нормалізації всіх показників периферичної крові, зникнення неврологічної симптоматики.
• на другому етапі призначають підтримуючі дози вітаміну В12, які необхідні для поповнення депо та збереження стабільної концентрації нутрієнту в крові. Оскільки синдром Імерслунд-Гресбека невиліковний, ін’єкції проводять протягом усього життя з періодичністю 1 раз на місяць.

Своєчасно розпочата терапія повністю усуває анемію та супутні їй ознаки, тому прогноз при синдромі Імерслунд-Гресбека сприятливий. Дитина зростатиме та розвиватиметься відповідно до віку. Навіть після лікування залишається помірна протеїнурія, яка не супроводжується клінічними проявами, але потребує регулярного лікарського контролю. З огляду на рідкість захворювання та його генетичну природу, заходів профілактики відсутні.