Синдром Вернера

Синдром Вернера – Це спадкова патологія, при якій відбувається передчасне старіння та розвиток захворювань, типових для людей похилого віку, у пацієнтів молодого віку. Виникає внаслідок мутації у гені WRN, який бере участь у репарації молекул ДНК. Хвороба проявляється атрофією шкіри та підшкірної клітковини, ранньою появою сивини, множинними патологіями опорно-рухового апарату. Хворі перебувають у групі ризику розвитку кардіоваскулярних та онкологічних захворювань. Діагностика ґрунтується на даних молекулярно-генетичного дослідження. Специфічне лікування відсутнє, тому призначається симптоматична та підтримуюча терапія.

Синдром Вернера (прогерія дорослих) названо на честь німецького лікаря Otto Werner, який у 1904 р. описав характерну клінічну картину у чотирьох пацієнтів. Вивчення захворювання тривало у першій половині ХХ століття, генетичні основи патології виявлені лише у 1996 р., коли можливості молекулярно-генетичної діагностики значно розширились. Частота синдрому Вернера – 1 випадок 200 тис. населення. У Японії патологія зустрічається в 5-10 разів частіше, що пов’язують із «ефектом засновника» та великою кількістю носіїв мутантного гена.

Синдром Вернера виникає при мутаціях у гені WRN, який розташований на короткому плечі 8-ї хромосоми і складається з 35 екзонів (кодуючих ділянок). WRN необхідний для процесів реплікації і репарації ДНК, тому ген бере участь у функціонуванні клітин всього організму і особливо важливий для тканин, що активно діляться. Відомо понад 60 різних мутацій, найчастішою з яких визнано R367Stp.

Прогерія Вернера успадковується за аутосомно-рецесивним механізмом. Для розвитку захворювання людина має отримати два мутантні алелі – по одному від кожного з батьків. При цьому батьки виступають у ролі носіїв патологічного гена та не мають жодних клінічних проявів. Імовірність народження хворої дитини у такої пари становить 25%. Ще 50% дітей будуть носіями, а 25%, що залишилися, – повністю здоровими. Передача мутантних генів залежить від статі.

Ген WRN відповідає за утворення білка Вернера, необхідного для відновлення пошкоджених нуклеїнових кислот. Він виконує роль ферменту гелікази, який розплітає дволанцюгову ДНК на дві окремі нитки. Потім молекули підлягають репарації – видалення точкових мутацій та ділянок ушкодження, щоб підтримувати структурну цілісність та функціональну активність ДНК. У механізмі репарації бере участь також білок Вернера.

Мутантний WRN запускає синтез аномального протеїну, який виконує свої функції і транспортується в клітинне ядро ​​взаємодії з ДНК. Він розщеплюється набагато швидше, ніж нормальний білок Вернера, порушуючи реплікацію, репарацію та транскрипцію у ядрі клітини. Недолік специфічного білка при синдромі Вернера провокує передчасне скорочення теломер, що називають одним із основних молекулярних механізмів прискореного старіння.

У дитячому віці пацієнти із синдромом Вернера розвиваються нормально. Перші ознаки прогерії виникають у 18-25 років, у деяких людей спостерігається ранній початок хвороби у підлітковому віці. Також можлива відстрочена поява симптоматики після 30 років. Через невелику кількість клінічних спостережень не вдалося встановити закономірність між терміном розвитку симптомів та впливом екзогенних факторів ризику.

Синдром Вернера викликає зовнішні ознаки старіння. Шкіра стає тонкою, сухою та в’ялою, швидко з’являються зморшки, деформується овал обличчя. Зменшується кількість підшкірного жиру, спостерігається гравітаційний птоз м’яких тканин, волосся стрімко сивіє і випадає. До 30-35 років людина виглядає на кілька десятиліть старшою за свій паспортний вік. До того ж більшість людей мають низьке зростання, високий хриплуватий голос, ознаки склеродермії.

У 99% хворих із синдромом Вернера згодом виникає двостороння катаракта, яка стає причиною погіршення та повної втрати зору. Серед пацієнтів частіше, ніж у популяції, виникають ендокринні захворювання: гіпогонадизм, безпліддя, цукровий діабет 2 типу. Найчастіше спостерігається остеопороз – зниження мінералізації кісток, що проявляється болями у кістках, патологічними переломами.

При синдромі Вернера у молодих пацієнтів виникають тяжкі серцево-судинні патології, характерні для похилого віку. Більшість хворих страждають на атеросклероз, який супроводжується ураженням артерій різного калібру, ознаками медіального кальцинозу. Захворювання призводить до ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії. Головною причиною смерті хворих вважається інфаркт міокарда.

Друге ускладнення – онкологічні захворювання, причому мезенхімальні пухлини виникають у 10 разів частіше, ніж у середньому у популяції. Пацієнти перебувають у групі високого ризику розвитку карциноми щитовидної залози, меланоми, саркоми м’яких тканин, кісткових пухлин та злоякісних новоутворень системи крові. Більшість цих патологій виявляються на пізній стадії, тому пов’язані з високим рівнем смертності у перші 1-2 роки від постановки діагнозу.

Пацієнти звертаються за первинною консультацією до лікарів різних спеціальностей, залежно від інтенсивності клінічних проявів. Найчастіше відвідують дерматолога, кардіолога, ендокринолога. Після первинного огляду та виявлення множин ознак передчасного старіння хворих направляють на розширене обстеження до лікаря-генетика. Для встановлення діагнозу призначаються такі методи:

• Інструментальна діагностика. Перелік досліджень визначається клінічними симптомами та можливими ускладненнями синдрому. Пацієнтам проводять УЗД серця, УЗД щитовидної залози, УЗД органів малого тазу. Для визначення ступеня коронарного атеросклерозу застосовують коронарографію. Атеросклеротичні ураження ЦНС оцінюють за даними церебральної ангіографії, КТ чи МРТ головного мозку.
• Генетичний аналіз. Дослідження геному виявлення мутації WRN – єдиний спосіб підтвердити наявність синдрому прогерії. Пацієнтам призначають комплексний скринінг на кілька видів мутацій, що викликають подібні клінічні прояви. Якщо у хворого є рідні брати та сестри, їм рекомендовано пройти генетичне консультування.
• Біохімічні аналізи крові. Виконують ліпідограму для визначення рівня тригліцеридів та різних груп ліпопротеїдів, виявлення дисліпідемії та атеросклерозу. Надалі дослідження повторюють регулярно контролю динаміки хвороби, оцінки ефективності терапії. Також лікарів цікавить рівень глюкози та глікованого гемоглобіну, показники електролітів крові.
• Гормональний профіль. Оскільки прогерія Вернера пов’язана з порушеннями фертильності, недорозвиненням жіночих та чоловічих гонад, необхідно оцінити рівень естрогенів, прогестерону, тестостерону, гонадотропних гормонів гіпофізу. При підозрі на цукровий діабет визначають кількість інсуліну та С-пептиду. Ознаки раку щитовидної залози вимагають аналізу на тиреоїдні гормони.

Диференційна діагностика

У дорослих пацієнтів синдром Вернера диференціюють з дитячою формою прогерії – синдромом Хатчінсона-Гілфорда, який вперше проявляється у віці до 2 років, а до 20 років призводить до множинних зовнішніх та внутрішніх змін в організмі. Під час діагностичного пошуку необхідно враховувати інші типи прогероїдних синдромів: анемію Фанконі, синдром Блума, пігментну ксеродерму, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Кокейна.

Специфічна терапія не розроблена, тому зусилля лікарів спрямовані на продовження та покращення якості життя пацієнтів, своєчасну ліквідацію ускладнень. Комплекс лікувальних заходів підбирається індивідуально з урахуванням клінічних проявів синдрому. Основні напрямки терапії:

• Гіполіпідемічні препарати. Для контролю рівня ліпідів крові застосовують різні групи ліків: статини, фібрати, інгібітори PCSK9, інгібітори всмоктування холестерину. У важких випадках використовують екстракорпоральні методи: ліпопротеїновий аферез, HELP-терапію, плазмосорбцію.
• Бісфосфонати. Препарати призначають для лікування остеопорозу та профілактики остеопоротичних переломів, оскільки вони перешкоджають втраті кісткової маси. Для підвищення ефективності терапію доповнюють препаратами вітаміну Д та кальцію.
• Заміна кришталика ока. Операція – єдиний спосіб повернути людині з катарактою нормальний зір та запобігти повній сліпоті. Хірургічне втручання виконують максимально ранні терміни після діагностики захворювання.
• Косметологічні процедури. По можливості проводять маскування та корекцію передчасних вікових змін за допомогою ін’єкційних та апаратних методів. Процедури зменшують вираженість ознак старіння, уповільнюють їхнє прогресування.

Оскільки синдром Вернера невиліковний та супроводжується важкими соматичними захворюваннями, прогноз несприятливий. Пацієнти помирають у віці 40-50 років від серцевої недостатності, ускладнень онкопатології. Заходи первинної профілактики відсутні. Якщо сім’ї були випадки прогерії, перед плануванням вагітності потрібна консультація генетика. За показаннями проводять зачаття методом ЕКЗ із передімплантаційною генетичною діагностикою.