Синдром Віскотта-Олдріча

Синдром Віскотта-Олдріча – це імунодефіцитне спадкове захворювання, яке характеризується екземою, геморагічним синдромом, високою ймовірністю розвитку пухлин, інфекційних та аутоімунних хвороб. Ключовими симптомами є тривалі кровотечі при травмах, часті носові кровотечі та гематоми, рецидивні бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції, висипання на шкірі, що провокує свербіж і відчуття печіння. Діагноз встановлюється на основі клініко-анамнестичного обстеження, результатів загального аналізу крові, дослідження імунітету та біогенетичного тесту. Лікування включає трансплантацію гемопоетичних клітин та паліативну терапію.

Як синонім синдрому Віскотта-Олдріча (СВО) використовується термін синдром екземи-тромбоцитопенії-імунодефіциту, а також абревіатура WAS, що походить від англійської “Wiskott-Aldrich syndrome”. Захворювання названо на прізвища американських дослідників. Е. Віскотт у 1937 році описав клінічні випадки тромбоцитопенії у поєднанні з екземою та рецидивуючими інфекціями у хлопчиків з однієї родини, в якій всі дівчатка були здорові. Р. Олдрич наприкінці 80-х та на початку 90-х років встановив, що патологія є спадковою та зчепленою зі статтю, визначив розташування гена з дефектом. Поширеність синдрому вкрай низька – 1 випадок на 1 млн новонароджених хлопчиків. Відзначено поодинокі випадки цієї хвороби у дівчаток, що пов’язано з недостатньою інактивацією дефектної хромосоми X.

СВО – спадкова хвороба. Причиною її розвитку є мутація у гені WAS, відповідальному за синтез білка імунних клітин. Ген локалізований у X-хромосомі у регіоні Хр11.23. В даний час виявлено понад 300 варіантів мутацій гена WAS, які призводять до розвитку X-зчепленої тромбоцитопенії, найчастіше – до мікротромбоцитопенії та нейтропенії. Від характеру мутації залежить ступінь прояву симптомів – від зниження рівня тромбоцитів, що виявляється лише лабораторним методом, до тяжкої форми синдрому Віскотта-Олдріча з приєднанням онкозахворювання крові, аутоімунної патології.

Тип успадкування синдрому – X-зчеплений рецесивний. У чоловіків є лише одна X-хромосома, якщо вона виявляється дефектною, захворювання проявляється. Батько передає мутацію всім дочкам, сини одержують нормальну хромосому Y. Жінки мають дві X-хромосоми. Дефектний ген, розташований в одній із них, інактивується, оскільки є рецесивним. Синдром не проявляється, але жінки залишаються носіями мутації і з ймовірністю 50% можуть передати її дітям обох статей (сини хворіють, дочки носії).

Генетичний дефект проявляється порушенням синтезу білка WASP, який є у клітинах системи імунітету. Він виробляється гемопоетичними стовбуровими клітинами – ранніми попередниками елементів крові, розташованими в червоному кістковому мозку. WASP бере участь у перебудові та відновленні цитоскелета, формуванні імунологічних синаптичних передач, внутрішньоклітинному транспорті білків. За його відсутності чи недостатнього виробництва утворюються дефектні тромбоцити, патологічно змінюються функції клітин, відповідальних реакції вродженого і адаптивного імунітету.

Погіршується процес зсідання крові, розвивається прогресуючий імунодефіцит. Ступінь вираженості клінічних проявів синдрому частково залежить від клітинної концентрації WASP, яке кількість визначається локалізацією і типом мутації. Симптоми варіативні, у більшості пацієнтів діагностується хвороба слабкої та помірної тяжкості. Тяжкий перебіг зустрічається рідко.

Єдиної класифікації синдрому Віскотта-Олдрича відсутня. У клінічній практиці поширене використання бальної системи, в основі якої лежить твердження, що у всіх хворих є тромбоцитопенія, у більшості – імунодефіцитний стан, а решта симптомів може бути відсутнім. З урахуванням цих параметрів виділяють три форми захворювання:

1. Легкий СВО. Характеризується відсутністю екземи або легкої, екземою, що піддається лікуванню, рідкісними інфекціями. Оцінюється в 1-2 бали.
2. Класичний середньоважкий СВО. Проявляється рецидивами інфекційних хвороб та екземи, помірними аутоімунними реакціями. Відповідає 3-м та 4-м балам.
3. Класичний важкий СВО. Пацієнти страждають від рекурентних інфекцій, важкої екземи, аутоімунних патологій та злоякісних новоутворень. Паліативне лікування малоефективне. Виразність синдрому – 5 балів.

Клінічні ознаки тромбоцитопенії виявляються від народження. У немовлят на поверхні шкіри видно петехіальний висип – невеликі червоні плями, що утворилися через розрив дрібних кровоносних судин і повільну згортання крові. Виявляються екхімози – підшкірні крововиливи пурпурового та блакитно-чорного діаметром від 3 мм. Стілець містить домішки крові. Спостерігаються часті кровотечі з носа, кривава блювота. Зниження згортання крові відзначається при інвазивних медичних процедурах, наприклад, після забору крові для аналізу.

Екзема зазвичай проявляється з дитинства, але може бути відсутнім протягом усього життя. У малюків до року вона схожа на себорейний або пелюшковий дерматит. Можливий розвиток генералізованої форми, при якій уражається шкіра всього тіла дитини, або локальної, що характеризується висипаннями на кінцівках. У старшому віці екзема нерідко обмежується областями в ліктьових згинах, навколо кистей рук, під колінними суглобами, складках шкіри шиї. У деяких хворих висип відсутня або проявляється вкрай рідко і слабо, не потребує лікування.

Імунологічні порушення характерні більшості пацієнтів. Зниження захисних функцій організму призводить до частих отитів, пневмоній, кандидозів, менінгітів, ентероколіту, герпесу та шкірних інфекційних патологій. Розвиваються хронічні форми інфекцій із частими рецидивами, ефективність стандартної терапії низька. У дорослих виникають аутоімунні захворювання – хворі схильні до гемолітичної анемії, васкулітів, тромбоцитопенічної пурпури, запальних уражень нирок та кишечника. При класичному важкому СВО у підлітків та молодих людей формуються злоякісні новоутворення, найчастішим варіантом є неходжкінська лімфома.

При СВО відзначається високий ризик смерті. У 59% випадків причиною смерті стають інфекційні захворювання. Серед них переважають важкі пневмонії та сепсис (зараження крові). На тлі інфекцій посилюється геморагічний синдром, а інтенсивне розчісування зон, уражених екземою, провокує розвиток грибкових та бактеріальних хвороб шкіри. Близько 21% хворих гинуть внаслідок внутрішніх кровотеч. Життєстрашними є внутрішньочерепні, шлунково-кишкові та внутрішньолегеневі крововиливи. У 12% пацієнтів причиною ранньої загибелі стає онкопатологія, найбільш поширені лімфоми та лейкози.

Симптоми тромбоцитопенії у дітей із синдромом Віскотта-Олдрича виявляються відразу після народження, але діагноз підтверджується на першому-другому році життя. Первинна діагностика здійснюється неонатологами та педіатрами за участю генетиків. У ході диференціальної діагностики виключається тромбоцитопенічна пурпура, спадкова тромбоцитопенія з таласемією та X-зчеплений вроджений дискератоз. Проводиться розрізнення з лейкоплакією, атрезією слізних залоз, анемією та неспадковою тромбоцитопенією. Комплексне обстеження включає такі процедури:

1. Опитування. У розмові з батьками з’ясовується наявність тромбоцитопеній та тяжких рецидивуючих інфекцій серед родичів чоловічої статі, смертей хлопчиків у ранньому віці через інфекції, крововиливи та рак крові. Скарги включають шкірні висипи, кровотечі, часті інфекційні хвороби.
2. Фізичне обстеження. Під час огляду відзначаються петехії, екхімози, прояви атопічного дерматиту, інфекційні осередки на шкірі. Методом пальпації визначається збільшення розмірів лімфовузлів, печінки та селезінки (лімфаденопатія, гепатоспленомегалія).
3. Лабораторні дослідження. Аналізи крові є найінформативнішими методами діагностики. Виконується низка тестів:

• Клінічний аналіз крові. Діагностується тромбоцитопенія із зменшенням розмірів тромбоцитів. Ця ознака унікальна, дозволяє диференціювати СВО з іншими видами тромбоцитопенії.
• Вивчення імунного статусу. З раннього віку в імунограм виявляється лімфоцитопенія з найбільш вираженим зниженням кількості CD8 лімфоцитів. Виявляється порушення реакцій гіперчутливості уповільненого типу, зниження показника В-лімфоцитів, зниження рівня імуноглобулінів M та G, підвищення концентрації імуноглобулінів A та E.
• Дослідження WASP. Експресія білка визначається клітинних культурах. Результат дозволяє з великою ймовірністю підтвердити діагноз та скласти прогноз захворювання. Повна відсутність виробництва WASP відзначається при тяжких формах синдрому.
• Молекулярно-генетичний аналіз Виявлення мутації гена WAS виконується методом ПЛР з подальшим секвенування продуктів реакції. Наявність дефектного гена підтверджує передбачуваний діагноз. В окремих випадках характер мутації враховується під час складання прогнозу.

Терапія проводиться методом трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин чи кісткового мозку. Пересадка біоматеріалу здорової людини дозволяє повністю усунути гематологічний та імунологічний дефекти. При доборі гістосумісного донора ефективність такого лікування сягає 84-90%. До впровадження трансплантації ГСК у медичну практику більшість пацієнтів доживали лише до 6-6,5 років.

Додатково призначається паліативна терапія, яка представлена ​​внутрішньовенним введенням імуноглобуліну, профілактичним застосуванням противірусних та протимікробних ліків. При вираженому геморагічному синдромі може бути проведена спленектомія – хірургічне видалення селезінки. Після процедури відзначається збільшення кількості та розміру тромбоцитів. При гострих бактеріальних інфекціях показано лікування антибіотиками широкого спектра дії.

До нових розробок у лікуванні СВО відноситься генна терапія з використанням лентивірусів. Суть методу полягає у заборі стовбурових аутологічних клітин у пацієнта, подальшої корекції генетичного дефекту в цих клітинах із застосуванням лентивірусного вектора та введення модифікованого матеріалу в організм. У процесі терапії здійснюється знищення клітин дефектної імунної системи. Проводяться експериментальні дослідження даного методу, отримано повідомлення про його високу ефективність.

Сучасні методи лікування дозволили значно збільшити тривалість та підвищити якість життя хворих. При комплексному підході до лікування прогноз є сприятливим. Профілактика синдрому неможлива, оскільки захворювання є спадковим. Для розрахунку ймовірності народження хворої дитини необхідне медико-генетичне консультування подружніх пар із групи ризику. Для попередження ускладнень рекомендується суворо дотримуватись правил гігієни, виключити контакти з інфекційними хворими, уникати травматизації, використовувати спеціальні гіпоалергенні засоби для догляду за шкірою дитини, дотримуватися дієти, що виключає потрапляння алергенів з їжею.