Засоби, які впливають на адренергічні синапси

Адренергічні засоби – це лікарські речовини, які діють у ділянці адренергічних синапсів.
Структура адренергічного синапсу, на відміну від холінергічного, вивчена недостатньо. Вважають, що постгангліонарні симпатичні нерви, підходячи до органів, утворюють розгалуження, які закінчуються варикозними потовщеннями і діють як нервові закінчення. У них містяться везикули, в яких депонується медіатор норадреналін. Синтез норадреналіну в адренергічному нейроні відбувається з амінокислоти фенілаланіну і проходить декілька стадій за участю певних ферментів. Спочатку фенілаланін за участю фенілаланін-гідроксилази перетворюється на тирозин, з якого під впливом тирозин-гідроксилази синтезується 3,4-діоксифенілаланін (ДОФА). ДОФА декарбоксилюється з утворенням дофаміну (фермент, що каталізує цей процес, – ДОФА-декарбоксилаза). Вказані стадії синтезу наявні в аксоплазмі нейрона. Дофамін надходить усередину синаптичних пухирців, де за участю дофамін-b-оксидази перетворюється на норадреналін. У хромафінних клітинах надниркових залоз є фермент N-метилтрансфераза, який відсутній в адренергічних нейронах і перетворює норадреналін на гормон адреналін. Синтезований в адренергічних синапсах нарадреналін депонується у синаптичних пухирцях та позавезикулярно. Останній є стабільним (резервним) депо медіатора і слугує джерелом поповнення запасів норадреналіну у везикулах.
Під впливом нервового імпульсу (потенціалу дії) відбувається відкривання потенціалзалежних кальцієвих каналів із збільшенням внутрішньоклітинної концентрації іонів Са2+. При цьому депонований у везикулах норадреналін виділяється у синаптичну щілину і взаємодіє з адренорецепторами, розміщеними на мембрані клітин ефекторних органів. У результаті виникає каскад певних біохімічних реакцій, які супроводжуються зміною фізіологічних ефектів. Дія норадреналіну є короткочасною. Більша частина медіатора повертається у закінчення адренергічних волокон (нейрональне захоплення). Тут він частково метаболізується ферментом моноаміноксидазою (МАО). Норадреналін, який залишився у синаптичній щілині, метаболізується ферментом катехол-орто-метил-трансферазою (КОМТ). Невелика кількість медіатора захоплюється ефекторними клітинами, в яких швидко втрачає активність під впливом КОМТ і МАО.
Адренорецептори адренергічних синапсів істотно відрізняються за своєю спорідненістю до різних речовин. Ще у 1948 р. Алквіст висунув гіпотезу про існування щонайменше двох типів адренорецепторів – a і b. Подальшими дослідженнями було доведено існування багатьох їх підтипів, знайдено специфічні дофамінові рецептори. На сьогодні відомі a1- і a2-адренорецептори, які, в свою чергу, поділяються на a1А- , a1В-, a2А-, a2В- і a2С-адренорецептори. До підтипів b-адренорецепторів належать b1, b2 і b3. Серед дофамінових Д1- і Д2-рецепторів методом молекулярного клонування ідентифіковано Д1-, Д2-, Д4- і Д5-, або Д1А-, Д2А-, Д2С- і Д1В-рецептори.
Молекулярні механізми активації адрено- і дофамінових рецепторів також відрізняються. Найбільш типовий ефект стимуляції a1-рецепторів – збільшення концентрації іонів кальцію у цитоплазмі клітин, що супроводжується активацією кальційзалежних протеїнкіназ. Стимуляція a2-рецепторів супроводжується пригніченням активності аденілатциклази із зменшенням внутрішньоклітинного рівня цАМФ. Активація b1-, b2- і b3- адренорецепторів призводить до підвищення активності аденілатциклази із стимуляцією утворення цАМФ, що стимулює каскад біохімічних процесів, кінцевий результат яких залежить від органа, що іннервується. Зокрема, активація b-рецепторів у серці призводить до накопичення у клітинах іонів Са2+. У печінці при цьому активується глікогенфосфорилаза. При стимуляції дофамінових рецепторів спостерігається пригнічення активності аденілатциклази, зменшення надходження іонів Са2+ всередину клітин, збільшення калієвої провідності.
Якщо розглядати зміни функції ефекторних органів при збудженні a- і b-адренорецепторів, то можна відмітити, що найбільш типовим результатом активації a-адренорецепторів є посилення функції, b-рецепторів – її послаблення. З цього правила є деякі винятки. Стимуляція b-адренорецепторів печінки, адипоцитів, підшлункової залози супроводжується відповідно активацією глікогенолізу, ліполізу та секреції інсуліну. Стимуляція b-адренорецепторів серця проявляється активацією його функцій.

Типова локалізація адренорецепторів і зміни функцій органів, які спостерігаються при їх стимуляції

Дофамінові рецептори розміщені у мозковій тканині, гладких м’язах судин нирок, інших внутрішніх органів, у серцево-судинній системі. Стимуляція цих структур у гладких м’язах призводить до розширення ниркових, вінцевих та церебральних судин із покращанням кровопостачання відповідних органів.
Речовини, які збуджують адренорецептори, називаються адреноміметиками. Вони поділяються на:
а) адреноміметики прямої дії – ті, які, подібно до норадреналіну, активують адренорецептори шляхом безпосередньої взаємодії з ними;
б) адреноміметики непрямої дії, або симпатоміметики, – ті, які сприяють вивільненню норадреналіну з пресинаптичних закінчень.
Речовини, які блокують адренорецептори, називаються адреноблокаторами, або адренолітиками.
Речовини, які зменшують ефекти адренергічної іннервації шляхом зменшення кількості медіатора в синаптичній щілині, називаються симпатолітиками.
Залежно від впливу на певні адренорецептори і спрямованості ефектів, що виникають, адренергічні засоби поділяються на такі групи:
І. Адреноміметики:
1. a- і b-Адреноміметики (адреналіну гідрохлорид, норадреналіну гідротартрат).
2. Дофаміно-, a-, b-адреноміметики (дофамін).
3. a-Адреноміметики (мезатон, нафтизин, галазолін).
4. b-Адреноміметики (ізадрин, сальбутамол, фенотерол, тербуталін, добутамін).
ІІ. Симпатоміметики (ефедрину гідрохлорид).
ІІІ. Адреноблокатори:
1. a-Адреноблокатори (фентоламін, тропафен, празозин, доксазозин).
2. b-Адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол, ацебутолол).
3. a- і b-Адреноблокатори (лабетолол).
ІV. Симпатолітики (резерпін, октадин).
Залежно від хімічної будови, адреноміметичні речовини можна поділити на дві групи. Перша – речовини, які мають гідроксильну групу в положенні 3 і 4 бензольного кільця. Вони називаються катехоламінами. До них належать норадреналін, адреналін, дофамін, ізадрин. Друга група – некатехоламінові речовини (мезатон, ефедрин).

Адреноміметики

Адреналін (епінефрин) є гормоном мозкового шару надниркових залоз, який використовується у вигляді препарату адреналіну гідрохлориду. Він є адреноміметиком, який стимулює a1-, a2- і b1-, b2-адренорецептори. Вплив на відповідні рецептори залежить від дози препарату. У невеликій дозі він збуджує тільки b-адренорецептори, у середній і великій дозах – і a- і b-адренорецептори.
При стимуляції b1-адренорецепторів серця зростають сила, частота серцевих скорочень, автоматизм, швидкість проведення імпульсів. Одночасно прискорюються метаболічні процеси в міокарді та зростає його потреба в кисні. Іноді ця властивість адреналіну застосовується при раптовій зупинці серця, наприклад, під час хірургічного наркозу, при електротравмі та ін. У таких випадках можливе внутрішньосерцеве введення препарату, по 0,2-0,5мл 0,1 % розчину, попередньо пересвідчившись, що голка знаходиться у порожнині серця. Введення адреналіну в міокард може спричинити шлуночкові фібриляції. Менш небезпечно у вищезгаданій ситуації вводити розчин адреналіну інтратрахеально.
При струминному внутрішньовенному введенні адреналіну спостерігається різке зростання артеріального тиску. Це відбувається за рахунок стимуляції a-адренорецепторів судин шкіри, слизових оболонок, брижі, органів черевної порожнини (a1-адренорецептори) і підсилення серцевої діяльності (b1-адренорецептори). Одночасно стимулюються b2-рецептори судин скелетних м’язів із їх розширенням. Але цей компонент дії адреналіну непомітний, тому що нівелюється ефектами збудження a-адренорецепторів судин відповідних ділянок. Через 5 хвилин артеріальний тиск знижується, оскільки препарат швидко руйнується КОМТ і МАО, що призводить до значного зменшення його концентрації в організмі. У невеликій концентрації, як уже зазначалося, адреналін збуджує лише b-адренорецептори. При цьому залишаються розширеними судини скелетних м’язів і стимулюються b-адренорецептори серця. Але діяльність серця сповільнюється, тому що в результаті підвищення ударного об’єму, яке спостерігалось у першій фазі дії адреналіну, рефлекторно (через блукаючий нерв) розвивається брадикардія. Сумарним результатом цих впливів на артеріальний тиск може бути деяке його зменшення, навіть нижче вихідного рівня. Для пролонгування гіпертензивної дії адреналіну гідрохлорид необхідно вводити внутрішньовенно краплинно, розчинивши 1-2 мл в 500-1000 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду. Ця процедура застосовується при шокових і колаптоїдних станах. Разом з тим, введення адреналіну гідрохлориду при геморагічному та кардіогенному шоках може підсилити ішемію внутрішніх органів, зокрема, нирок.
Крім того, при введенні адреналіну серце опиняється між двома впливами: прямим стимулюючим на b1-адренорецептори і гальмівним рефлекторним. На фоні зростання автоматизму і провідності це може спричинити небезпечні серцеві аритмії. Їх виникненню також сприяє підвищення потреби міокарда в кисні. Даний факт обмежує застосування адреналіну як пресорного агента.
Адреналін ефективно знімає спазм бронхів будь-якого походження шляхом стимуляції b2-адренорецепторів бронхіальних м’язів. Для цього препарат достатньо вводити підшкірно – 0,2-0,5 мл 0,1 % розчину, оскільки, як зазначалось вище, він стимулює b-адренорецептори вже в невеликих дозах. У наш час адреналін втратив своє значення як засіб для зняття нападу бронхіальної астми. Це пов’язано з тим, що він проявляє значну побічну дію на серцево-судинну систему, та з появою бронхолітиків вибіркової дії. Повторне введення адреналіну для зняття бронхоспазму іноді призводить до парадоксального посилення бронхообструкції. Подібний ефект пов’язаний із десенситизацією (втратою чутливості) b-адренорецепторів бронхіальних м’язів до препарату та одночасним збереженням його впливу на a-адренорецептори гладких м’язів передальвеолярної локалізації. Крім того, введення адреналіну невдовзі після інгаляції ізадрину може призвести до розвитку небезпечних шлуночкових серцевих аритмій і смерті хворого. Якщо бронхіальна астма у хворого поєднується з ішемічною хворобою серця, гіпертонічною хворобою, захворюваннями міокарда, введення адреналіну протипоказане.
Адреналін є засобом вибору при анафілактичному шоці. Висока лікуюча активність адреналіну гідрохлориду при цьому невідкладному стані зумовлена одночасним впливом на декілька ланок його патогенезу. Препарат усуває бронхоспазм, стимулює діяльність серця і підвищує артеріальний тиск. Крім того, він має здатність гальмувати вивільнення біологічно активних речовин з опасистих клітин шляхом стабілізації оболонки останніх. При анафілактичному шоці адреналін вводять внутрішньом’язово по 0,5-1 мл 0,1 % розчину, при необхідності ін’єкцію повторюють через 15-20 хв. Адреналін є також життєво необхідним засобом при ангіоневротичному набряку гортані.
Здатність адреналіну гідрохлориду збільшувати рівень глюкози в крові шляхом стимуляції глікогенолізу в печінці (b2-адренорецептори) використовується при гіпоглікемічній комі. У цій ситуації корисною є і стимуляція адреналіном a2-адренорецепторів підшлункової залози, що супроводжується гальмуванням секреції інсуліну.
Адреналін сприяє збільшенню рівня лактату в крові за рахунок активуючого впливу на b-адренорецептори скелетних м’язів і стимуляції розкладання глікогену до молочної кислоти.
Адреналін та інші засоби, що стимулюють b2-адренорецептори, здатні спричинити гіпокаліємією за рахунок збільшення надходження іонів калію в клітини тканин. Це може мати практичне значення при введенні b2-адреноміметичних препаратів у хворих на інфаркт міокарда, при лікуванні деякими сечогінними засобами, серцевими глікозидами.
Адреналін та інші катехоламіни сприяють збільшенню скорочення скелетних м’язів. Це відбувається шляхом збудження пресинаптичних b2-адренорецепторів у холінергічних синапсах, що супроводжується активацією виділення ацетилхоліну і покращанням нервово-м’язової провідності. Іноді це проявляється тремором, який може розвиватися при застосуванні цих препаратів.
При закапуванні в око 1-2 % розчину адреналіну гідрохлориду за рахунок стимуляції a1-адренорецепторів m. dilatator pupillae райдужної оболонки виникає розширення зіниці і знижується внутрішньоочний тиск. Останній ефект пов’язаний зі зменшенням під впливом препарату продукції внутрішньоочної рідини за рахунок його судинозвужуючої дії і застосовується при лікуванні відкритокутової глаукоми. Вплив адреналіну на b2-адренорецептори циліарного м’яза може спричинити його розслаблення і викликати незначне зниження акомодації.
Адреналін та інші катехоламіни погано проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Але при введенні його у великих дозах можуть спостерігатися неспокій, збудження, ступор, блювання. Іноді адреналін додають до розчинів місцевих анестетиків з метою гальмування їх всмоктування, пролонгування дії та попередження токсичних ефектів.
Норадреналіну гідротартрат (норепінефрин) є адреноміметиком прямої дії, який стимулює a1-, a2- і b1-адренорецептори. Активуючий вплив на b-адренорецептори в нього виражений значно менше, ніж в адреналіну гідрохлориду. Вводиться виключно внутрішньовенно краплинно. При струминному введенні тривалість його дії не перевищує декількох хвилин. Впливаючи на a-адренорецептори судин, викликає значне підвищення артеріального тиску, рівень якого регулюється швидкістю краплинної інфузії препарату. 1-2 мл 0,2% розчину норадреналіну перед введенням розчиняють в 1000 мл 5 % розчину глюкози. Для стабілізації у цей розчин додають 500-1000 мг кислоти аскорбінової. Застосовують норадреналіну гідротартрат у випадках гострого зниження артеріального тиску – при шокових, колаптоїдних станах, при хірургічних втручаннях, травмах. При кардіогенному і геморагічному шоках з вираженою гіпотензією норадреналін може погіршити кровопостачання внутрішніх органів. За рахунок стимуляції b1-адренорецепторів під впливом препарату зростає ударний об’єм серця. При цьому рефлекторно виникає брадикардія і хвилинний об’єм не змінюється, навіть дещо зменшується. Препарат абсолютно протипоказаний для підшкірного і внутрішньом’язового введення. Якщо розчин норадреналіну потрапляє у тканини навколо судин, розвивається локальний судинний спазм, некроз, відшарування клітковини і гангрена. У разі випадкового потрапляння препарату під шкіру необхідно в це місце негайно ввести розчин a-адреноблокатора фентоламіну для попередження спазму судин.
Дофамін є попередником норадреналіну при його синтезі в адренергічних синапсах та мозковій речовині надниркових залоз. Препарат отримують синтетичним шляхом. Проявляє дозозалежний вплив на дофамінові, b- і a-адренорецептори. Як і всі катехоламіни, дофамін швидко руйнується в організмі КОМТ і МАО, тому його не призначають усередину. Погано проникає через ГЕБ. При одноразовому введенні у вену ефект препарату розвивається відразу і триває 5-10 хв. Призначають винятково внутрішньовенно краплинно. У малих дозах 0,5-2 мкг кг-1 хв-1 стимулює дофамінові рецептори судин нирок, мозку, брижі, серця, що спричиняє їх розширення і покращання кровопостачання відповідних ділянок. При збільшенні швидкості інфузії препарату до 2-5 мкг кг-1 хв-1 він, крім того, стимулює b1-адренорецептори серця і призводить до зростання ударного і хвилинного об’ємів. При цьому загальний периферичний судинний опір практично не змінюється, артеріальний тиск може дещо зростати. При введенні дофаміну зі швидкістю 7-10 мкг•кг-1•хв-1 і більше проявляється його стимулююча дія на b- і a-адренорецептори. Це призводить до зростання периферичного опору судин, в тому числі до звуження ниркових судин, збільшення артеріального тиску, ударного та хвилинного об’ємів серця, можуть виникати серцеві аритмії.
Враховуючи, що при лікуванні шокових та колаптоїдних станів основною метою є забезпечення адекватного кровопостачання життєво важливих органів, вказані властивості дофаміну роблять його засобом вибору при лікуванні шоку і колапсу різної етіології, в тому числі кардіогенного та геморагічного. Найбільш вигідним для оптимізації параметрів гемодинаміки є застосування середніх доз препарату.
Тривалість краплинної інфузії дофаміну визначається клінічною необхідністю, але не повинна перевищувати 3-4 доби внаслідок розвитку толерантності і зникнення ефекту. Раптове припинення введення препарату може ускладнюватись гіпотензією.
При потраплянні дофаміну під шкіру або в м’яз можливий розвиток ішемічного некрозу. Для його попередження місцево вводять фентоламін.
Мезатон (фенілефрин) є синтетичним a1-адреноміметичним засобом прямої дії. Для підвищення артеріального тиску мезатон можна вводити внутрішньовенно струминно або краплинно, внутрішньом’язово і під шкіру. Тривалість гіпертензивного ефекту коливається, залежно від шляху введення, від 20 до 40-60 хв. У зв’язку з цим мезатон можна використовувати не лише у випадках гострих гіпотензивних станів, але й для профілактики зниження артеріального тиску при інфекційних захворюваннях, отруєннях тощо. Препарат може призвести до погіршання мікроциркуляції при кардіогенному і геморагічному шоках. На відміну від катехоламінів, мезатон може бути використаний при зниженні артеріального тиску під час наркозу фторотаном та ізофлураном. Адреналін, норадреналін і дофамін у такій ситуації викликають небезпечні серцеві аритмії, тому що вказані наркозні засоби, меншою мірою ізофлуран, підвищують чутливість міокарда до катехоламінів. Іноді мезатон використовують у 0,25-2 % розчинах для закапування в ніс при ринітах.
Нафтизин є a1-адреноміметиком прямої дії. При нанесенні на слизові оболонки викликає тривале звуження судин, що супроводжується зменшенням набряку і протизапальним ефектом. Використовується при ринітах для закапування в ніс по 1-2 краплі 2-3 рази на день. Якщо його застосовувати частіше, швидко розвивається тахіфілаксія і судинозвужуюча дія зникає. У зв’язку з цим нафтизин не рекомендують використовувати при хронічному нежиті. Для пролонгування дії місцевих анестетиків можна додати 2-4 краплі 0,1 % розчину препарату до 1 мл розчину місцевоанестезуючого засобу.
Галазолін (ксилометазолін) є a1-адреноміметиком, який за фармакодинамікою близький до нафтизину. Використовується для зменшення набряку слизових оболонок при ринітах, синуситах, ларингітах запального та алергічного походження. Має незначну подразнюючу дію. Не показаний при хронічному нежиті.
Ізадрин (ізопреналін, новодрин, еуспіран) – синтетичний катехоламін, який є сильним стимулятором b1- і b2-адренорецепторів.
Під впливом ізадрину, за рахунок стимулюючої дії на b1-адренорецептори, посилюється і частішає серцева діяльність, прискорюється проведення імпульсів по провідній системі серця. Тому ізадрин використовують при атріовентрикулярних блокадах – Ѕ-1 таблетку тримають під язиком до повного розсмоктування 3-4 рази на день. За рахунок стимулюючого впливу на b2-адренорецептори проявляє сильну бронхолітичну дію, в зв’язку з чим використовується інгаляційно при бронхоспазмах.
При внутрішньовенному введенні ізадрину відбувається зменшення опору судин нирок, брижі, скелетних м’язів, що супроводжується зниженням діастолічного і системного артеріального тиску, покращанням кровопостачання внутрішніх органів. Ця властивість іноді використовується у комплексній терапії деяких видів кардіогенного шоку (за відсутності в хворого тахікардії та гіповолемії).
Вплив ізадрину на вуглеводний обмін і вивільнення жирних кислот аналогічний дії адреналіну, хоча його здатність викликати гіперглікемію є меншою.
Препарат може спровокувати виникнення нудоти, тремору рук, сухості в роті, у хворих на ішемічну хворобу серця – напад стенокардії.
Ізадрин збільшує активність ектопічних вогнищ у серці і може викликати тяжкі серцеві тахіаритмії, аж до фібриляції шлуночків. Стимулюючий вплив ізадрину на b2-адренорецептори матки призводить до гальмування її скорочень, що може бути важливим під час пологів.
Сальбутамол (вентолін) є селективним b2-адреноміметиком прямої дії.
Стимуляція препаратом b2-адренорецепторів бронхів призводить до усунення бронхоспазму. На b1-адренорецептори серця препарат не впливає, тому не змінює його діяльність. Широко використовується для інгаляцій при нападах бронхіальної астми і бронхоспазмах іншої етіології, особливо у тих випадках, коли хворі мають супровідні захворювання (ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу, тиреотоксикоз). Тривалість дії препарату – 4 і більше годин.
За рахунок стимуляції b2-адренорецепторів матки сальбутамол знижує її тонус і скоротливу діяльність. Ця властивість препарату (токолітична дія) застосовується при передчасних пологах, при бурхливій пологовій діяльності.
Вибірковість дії сальбутамолу на b2-адренорецептори проявляється при його застосуванні у середньотерапевтичних дозах. При збільшенні дози може викликати ті ж побічні ефекти, що й ізадрин.
Такий b1-, b2-адреноміметик, як орципреналіну сульфат (алупент, астмопент), характеризується більш вибірковою дією на b2-адренорецептори бронхів, тому використовується для попередження і зняття їх спазму (інгаляційно, всередину, внутрішньовенно), зрідка – для лікування атріовентрикулярної блокади. Після інгаляції препарату бронхолітична дія розвивається через 10-15 хв, триває 4-5 год. Орципреналіну сульфат переноситься хворими краще, ніж ізадрин.
Тербуталін (бриканіл) та фенотерол (беротек, партусистен) є стимуляторами переважно b2-адренорецепторів. Проявляють бронхолітичну та токолітичну дію.
Добутамін – синтетичний b1-адреноміметик. Його кардіотонічний ефект в 5 разів перевищує дію дофаміну і супроводжується зниженням кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку. Менше, ніж дофамін, впливає на системний артеріальний тиск, автоматизм шлуночків серця, майже не спричиняє тахікардії. Застосовується при деяких формах гострої та хронічної серцевої недостатності шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії зі швидкістю 2,5-10 мкг•кг-1•хв-1. При безперервному введенні до кінця 3-4доби розвивається толерантність. При перевищенні дози може провокувати серцеві аритмії.

Симпатоміметики

Ефедрин є алкалоїдом рослин роду Ephedra, який має непряму a-, b-адреноміметичну (симпатоміметичну) активність. Він стимулює вихід норадреналіну з пресинаптичних закінчень у синаптичну щілину, гальмує зворотне захоплення медіатора, підвищує чутливість адренорецепторів до ендогенних катехоламінів, проявляє незначний стимулюючий вплив на адренорецептори.
Ефедрин стійкий у кислому середовищі, не інактивується МАО і КОМТ, добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту.
Ефедрину гідрохлорид призначають всередину, підшкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно та інгаляційно. Незалежно від шляху введення, тривалість його дії становить 3-4 год.
Ефедрину гідрохлорид вводять внутрішньовенно (краплинно, у 250-500мл 5 % розчину глюкози) при колаптоїдних станах. Він використовується підшкірно та внутрішньом’язово для профілактики зниження артеріального тиску перед спинномозковою анестезією, при інфекційних захворюваннях. Судинотонізуючу дію препарату використовують також при лікуванні ринітів (2%, 3 % розчини для закапування в ніс).
Ефедрину гідрохлорид показаний для профілактики і зняття бронхоспазму. Найшвидше ефект у такому випадку досягається інгаляцією 0,5-1 % розчинів препарату. Але можливе підшкірне і внутрішньом’язове введення, для профілактики – у таблетках. У наш час як бронхолітик препарат використовується рідко, оскільки з’явились засоби більш вибіркової дії.
Ефедрин стимулює центральну нервову систему. Вже в терапевтичних дозах він може викликати неспокій, збудження, тремор, незначну ейфорію, безсоння, у великих дозах – судоми. Іноді цей збуджуючий вплив препарату використовується при нарколепсії, нічному нетриманні сечі. Для профілактики безсоння його краще не призначати у другій половині дня. Препарат може викликати лікарську залежність, тому будь-яку його форму видають з аптеки лише за рецептом, що має печатку “для рецептів”.
Для ефедрину гідрохлориду та деяких інших адреноміметичних речовин при частому повторному застосуванні характерний розвиток тахіфілаксії. При цьому ефект препарату різко зменшується або зовсім зникає, причому відновити його дію шляхом підвищення дози не вдається. Якщо зробити перерву у призначенні препарату, тахіфілаксія зникає.

Адреноблокатори

Для адреноблокуючих, або антиадренергічних, засобів є характерним блокування адренорецепторів з порушенням взаємодії їх з норадреналіном. Синтез медіатора при цьому не змінюється. До речовин цієї групи належать a- і b-адреноблокатори.
До a-адреноблокаторів належать алкалоїди маткових ріжків (ерготамін), їх дигідровані похідні (дигідроерготамін), а також синтетичні препарати (фентоламін, тропафен, празозин).
Основна властивість a-адреноблокаторів, яка використовується у клініці – це здатність розширювати периферичні судини при їх спазмі, спричиненому підвищеним тонусом симпатичної нервової системи або катехоламінами, що циркулюють у крові. У результаті розширення периферичних судин знижується артеріальний тиск, особливо діастолічний. Разом з тим, ця властивість фентоламіну і тропафену, які одночасно блокують a1- і a2-адренорецептори, ніколи не використовується для лікування хворих на гіпертонічну хворобу, що пояснюється декількома причинами. З одного боку, при повторному призначенні препаратів до них досить швидко розвивається толерантність, їм властива також мінливість всмоктування з травного каналу. З іншого – неселективні a-адреноблокатори спричиняють тахікардію за рахунок блокади пресинаптичних a2-адренорецепторів, які мають гальмівний вплив на виділення норадреналіну у синаптичну щілину, можуть спричинити розвиток ортостатичного колапсу.
У фізіологічних умовах у відповідь на фізичне навантаження або при переміні положення тіла з горизонтального на вертикальне, що супроводжується зниженням артеріального тиску, підвищується вивільнення норадреналіну у синаптичну щілину адренергічних нейронів, у яких на постсинаптичній мембрані розташовані a1- і b1-адренорецептори. У результаті відбувається корекція артеріального тиску і виникає тахікардія. Процес виділення норадреналіну гальмується за принципом зворотного зв’язку при подразненні медіатором пресинаптичних a2-адренорецепторів. На тлі дії неселективних a-адреноблокаторів вивільнення норадреналіну у синаптичну щілину не гальмується (блокада a2-адренорецепторів). При цьому він не впливає на заблоковані постсинаптичні a1-адренорецептори (гіпотензія не коригується), але діє на b1-адренорецептори серця (виникає тахікардія).
Фентоламін є синтетичним a1-, a2-адреноблокатором. Блокує a-адренорецептори гладенької мускулатури судин, що супроводжується їх розширенням і зниженням артеріального тиску. Препарат використовується для діагностики і симптоматичного лікування феохромоцитоми (гормонально активної пухлини надниркових залоз). При цьому захворюванні утворюється величезна кількість норадреналіну, що зумовлює інтенсивне зростання артеріального тиску. Препарат також показаний при порушеннях периферичного кровообігу при ендартеріїті, хворобі Рейно, трофічних виразках, пролежнях. Фентоламіну метансульфонат вводять внутрішньовенно, попередньо розчинивши 10 мг у 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду, при комплексному лікуванні гіпертензивних криз, гострої серцевої недостатності. Але у цих випадках його застосування обмежується здатністю викликати тахікардію.
Іноді препарат використовують у комплексній терапії гіповолемічного та кардіогенного шоку, які супроводжуються спазмом судин життєво важливих органів, зокрема нирок. Місцеве введення препарату здійснюється у випадку помилкового потрапляння під шкіру розчинів норадреналіну або дофаміну. Вказана процедура попереджує різкий спазм судин і розвиток некротичних змін.
Тропафен є неселективним a-адреноблокатором. Вводять препарат під шкіру, внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Тропафен використовують за тими ж показаннями, що й фентоламіну гідрохлорид. При його введенні може розвиватися тахікардія та ортостатичний колапс. Для профілактики останнього протягом 2 год після ін’єкції хворий повинен лежати. Якщо ж таке ускладнення виникло, для підвищення артеріального тиску недоцільно використовувати адреналіну гідрохлорид та інші речовини a-адреноміметичної дії. В умовах блокади a-адренорецепторів ці препарати не викличуть підвищення артеріального тиску. Навпаки, у цьому випадку може спостерігатися “спотворення’’ пресорної дії адреналіну: замість підвищення, він викличе зниження артеріального тиску. Ефект пов’язаний зі зникненням стимулюючого впливу адреналіну на заблоковані a-адреноблокаторами a-адренорецептори. Водночас його дія на b-рецептори, зокрема судин скелетних м’язів, залишається, судини розширюються, що призводить до зниження артеріального тиску.
Празозин – селективний a1-адреноблокатор. Під впливом препарату розвивається периферична вазодилатація. Вона пов’язана не лише з a-адреноблокуючою дією празозину, але й із його міотропними спазмолітичними властивостями. На відміну від попередніх препаратів, празозин не викликає тахікардії. Використовується для лікування різних форм гіпертонічної хвороби, при застійній серцевій недостатності. Його прийом починають з невеликої дози (0,5-1 мг), яку призначають перед сном. Це необхідно для профілактики так званого “феномену першої дози”: різкого зниження артеріального тиску і навіть розвитку ортостатичного колапсу.
Доксазозин блокує постсинаптичні a1-адренорецептори, що призводить до зменшення загального периферичного судинного опору та зниження артеріального тиску. Порівняно з празозином, має тривалішу гіпотензивну дію. Максимальний ефект при прийомі препарату всередину розвивається через 2 год, продовжується до 24 год. Це дозволяє застосовувати доксазозин у хворих на гіпертонічну хворобу один раз на добу. Показаний також пацієнтам з аденомою передміхурової залози. За рахунок блокади a-адренорецепторів, розміщених у тканині простати та шийці сечового міхура, препарат покращує виділення сечі.
Побічні ефекти в основному такі ж, як у празозину: ортостатичні явища, особливо на початку лікування, запаморочення, головний біль, стомлюваність, набряки, нудота, риніт тощо.
До антиадренергічних засобів належить також піроксан, який блокує a-адренорецептори центральних і периферичних адренореактивних систем. Препарат застосовується для лікування і профілактики захворювань, які супроводжуються патологічним зростанням симпатичного тонусу: при діенцефальних та гіпертензивних кризах тощо. У хворих з алергічними дерматозами піроксан зменшує свербіння. Використовується для профілактики морської та повітряної хвороб, для полегшення перебігу хвороби Меньєра. Знайшов також застосування у хворих з абстинентними явищами при морфінній наркоманії та алкоголізмі. При цьому піроксан усуває психічне напруження, тривогу, безсоння, зменшує інтенсивність потягу до психоактивної сполуки.
b-адреноблокатори – це група лікарських засобів, які блокують b-адренорецептори, попереджуючи вплив на них норадреналіну. До цих препаратів належать анаприлін (пропранолол, обзидан), окспренолол (тразикор), талінолол (корданум), атенолол (тенормін), метопролол (беталок), ацебутолол, тимолол.
Перший b-адреноблокатор пропранолол було синтезовано у 1964 р. англійським фармакологом Дж. Блеком. Через 24 роки автор цього винаходу, який зробив справжній переворот у лікуванні серцево-судинних захворювань, отримав Нобелівську премію. На сьогоднішній день у клініці внутрішніх хвороб використовуються понад 50 препаратів цієї групи. Вони відрізняються один від одного наявністю або відсутністю кардіоселективної дії (впливу лише на b1-адренорецептори серця), внутрішньої симпатоміметичної активності, за ступенем розчинності у ліпідах, швидкістю метаболізму в організмі, тривалістю дії тощо.
Ліпофільні (жиророзчинні) b-адреноблокатори (пропранолол) добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, проникають через гематоенцефалічний бар’єр, метаболізуються у печінці, мають короткий період напіввиведення (1-5 год) і повинні призначатися хворим 2-3 (іноді 4-6) разів на добу. Гідрофільні (водорозчинні) сполуки (атенолол) неповно і нерівномірно всмоктуються у травному каналі, незначно метаболізуються у печінці, виділяються з організму переважно із сечею у незміненому вигляді або у вигляді метаболітів, не проникають через гематоенцефалічний бар’єр, мають тривалий період напіввиведення (до 24 год), у зв’язку з чим можуть призначатись 1-2 рази на добу.
Анаприлін є неселективним b1-, b2-адреноблокатором. Він майже не впливає на серце людини, яка знаходиться у стані спокою. Але при підвищенні симпатичного тонусу анаприлін зменшує частоту, силу серцевих скорочень, пригнічує автоматизм, атріовентрикулярну провідність, знижує потребу міокарда в кисні. Всі ці ефекти пов’язані з блокадою b1-адренорецепторів серця. Анаприлін знижує артеріальний тиск у хворих з будь-якою формою гіпертонічної хвороби. Цей ефект зумовлений зменшенням роботи серця, продукції реніну, ангіотензину ІІ і альдостерону. З іншого боку, під впливом препарату підвищується утворення судинорозширюючих агентів – простациклінів – у судинній стінці.
У наш час анаприлін широко використовується для лікування хворих на ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу, серцеві аритмії. У першому випадку препарат покращує перебіг захворювання, зменшуючи кількість нападів стенокардії і підвищуючи толерантність хворих до фізичного навантаження. При гострому інфаркті міокарда він здатен зменшити зону ураження, сприяє розвитку колатерального кровообігу в серці, попереджує й усуває аритмії. Як протиаритмічний засіб анаприлін також застосовують при синусовій і пароксизмальній тахікардії, екстрасистолії, мигтінні та тріпотінні передсердь, при шлуночковій екстрасистолії. Препарат знижує частоту серцевих скорочень і покращує стан хворих на тиреотоксичний зоб. Дослідження останніх десятиліть доводять високу лікувальну активність анаприліну при різних формах гіпертонічної хвороби, при будь-якій тяжкості перебігу. Засіб широко використовується як для тривалого призначення при цьому захворюванні, так і в комплексній терапії гіпертензивних криз.
При призначенні анаприліну необхідно враховувати, що його біодоступність залежить від ступеня інактивації при першому проходженні через печінку. Швидкість біотрансформації препарату у різних пацієнтів може відрізнятися в 7-20 разів. Тому дози анаприліну повинні підбиратися індивідуально.
При тривалому застосуванні препарату перед його відміною треба поступово знижувати дозу. Раптове припинення прийому може призвести до розвитку синдрому відміни: гіпертензивної кризи, гострого інфаркту міокарда тощо.
Анаприлін також застосовують в очних краплях для лікування відкритокутової глаукоми. Зниження внутрішньоочного тиску пов’язане із зменшенням продукції внутрішньоочної рідини циліарним тілом.
Побічна дія анаприліну різноманітна. Можуть розвиватися брадикардія і серцева слабкість, атріовентрикулярна блокада, бронхоспазм, погіршання перебігу цукрового діабету (розвиток стійкої гіпоглікемії за рахунок блокади механізмів, що регулюють рівень цукру в крові), хвороби Рейно, диспепсичні явища, депресія, м’язова слабкість.
Препарат протипоказаний при схильності до бронхоспазму, синусовій брадикардії, атріовентрикулярній блокаді, серцевій недостатності, цукровому діабеті, вагітності, порушеннях периферичного кровообігу.
Незважаючи на здатність викликати серцеву слабкість, b-адреноблокатори з успіхом використовують для лікування хворих із застійною серцевою недостатністю (стор. 284).
Кардіоселективні b-адреноблокатори – це група засобів, які у середньотерапевтичних дозах вибірково блокують лише b1-адренорецептори серця і не впливають на b2-адренорецептори, зокрема бронхів, судин скелетних м’язів, матки, печінки, підшлункової залози. Тому ці препарати можуть бути використані при наявності у хворих на ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу, серцеві аритмії такої супровідної патології, як хронічний обструктивний бронхіт, цукровий діабет, захворювання периферичних судин. Вказана селективність дії може зникати при застосуванні цих засобів у великих дозах. При бронхіальній астмі, особливо у період загострення, ці препарати протипоказані.
b-адреноблокатори із внутрішньою симпатоміметичною активністю, зв’язуючись з b-адренорецепторами, не тільки їх блокують (роблять нечутливими до катехоламінів), але й одночасно дещо активують. При низькій активності симпатичної нервової системи ефект внутрішньої симпатоміметичної активності цих засобів може переважати їх b-адреноблокуючі властивості. І навпаки, при високому симпатичному тонусі переважає b-адреноблокуюча дія. Порівняно з анаприліном, препарати цієї групи не викликають значної кардіодепресії (брадикардії, зниження скоротливої функції міокарда), рідше провокують бронхоспазм, порушення ліпідного та вуглеводного обмінів. При їх застосуванні майже не розвивається синдром відміни.
Талінолол (корданум) є кардіоселективним b-адреноблокатором. Має помірно виражену негативну іно- та хронотропну дію на серце, гіпотензивну дію, протиаритмічну активність при суправентрикулярних та шлуночкових порушеннях серцевого ритму (екстрасистолії, пароксизмальній тахікардії, тріпотінні та мигтінні передсердь), ефективно усуває синусову тахікардію, зокрема при тиреотоксикозі. Вибірковий вплив на b1-адренорецептори серця проявляється при його застосуванні у малих дозах. Призначають при стенокардії, артеріальній гіпертензії, порушеннях серцевого ритму. Селективність дії талінололу зникає при підвищенні його дози. Тому можливі побічні ефекти. Протипоказання до застосування препарату такі ж, що й для інших b-адреноблокаторів.
Атенолол (тенормін) – кардіоселективний b-адреноблокатор тривалої дії. Період напіввиведення препарату становить 6-9 год. Застосовують всередину 1-2 рази на добу. Показання застосування атенололу такі ж, як і інших b-адреноблокаторів. Йому віддають перевагу, якщо лікування b-адреноблокаторами необхідне хворим на цукровий діабет або з патологією периферичних судин. Рідше, ніж неселективні препарати, викликає бронхоспазм та інші негативні побічні ефекти. Разом з тим, для нього характерна значна брадикардія. При підвищенні дози кардіоселективність зникає.
Метопролол – кардіоселективний b1-адреноблокатор. Після одноразового прийому дія препарату продовжується 12 год. Застосовують при стенокардії напруження, гострому інфаркті міокарда, при серцевій недостатності, серцевих тахіаритміях, артеріальній гіпертензії. Побічні ефекти такі ж, як в інших бета-адреноблокаторів.
Ацебутолол (сектраль) – b1-адреноблокатор із внутрішньою симпатоміметичною активністю. При застосуванні всередину всмоктується на 70 %. Інтенсивно метаболізується у печінці. При цьому утворюється активний метаболіт діацетолол, який має антиаритмічну активність. Призначають двічі на добу. Показаний хворим із порушеннями серцевого ритму, при гіпертензії та ішемічній хворобі серця.
Тимолол – b-адреноблокатор неселективної дії. Фармакодинаміка і застосування препарату такі ж, як в анаприліну. Найбільш широко використовується у вигляді крапель (0,25 % і 0,5 % розчини тимололу малеату) для лікування глаукоми. Після закапування в око ефект розвивається через 20-30 хв, триває 8-24 год. При відкритокутовій глаукомі його ефективність не поступається дії адреналіну та пілокарпіну. При тривалому застосуванні можливий розвиток тахіфілаксії. З обережністю талінолол слід використовувати у хворих на бронхіальну астму і серцеву недостатність (всмоктується з слизової оболонки ока і проявляє резорбтивну дію).
Лабетолол – a-, b-адреноблокатор. Препарат блокує a1-, a2-, b1- та b2-адренорецептори. Має, крім того, внутрішню симпатоміметичну активність відносно b2-адренорецепторів. Проявляє сильну вазодилатуючу дію. Використовується для лікування хворих на гіпертонічну хворобу, при гіпертензивних кризах. В останньому випадку призначається внутрішньовенно струминно повільно або краплинно. Максимальний ефект розвивається через 5 хв, тривалість дії – 5-8 год. Лікування проводять у лежачому положенні хворого у зв’язку з небезпечністю розвитку ортостатичної гіпотензії. Лабетолол, як правило, не викликає бронхоспазму. Разом з тим, у хворих на бронхіальну астму його необхідно застосовувати з обережністю. Протипоказаний при атріовентрикулярній блокаді, серцевій недостатності.

Симпатолітики

До симпатолітиків належать резерпін і октадин. Ці засоби діють пресинаптично, на рівні варикозних потовщень адренергічних нервів, сприяють виснаженню запасів норадреналіну, що призводить до блокади проведення нервового імпульсу. На адренорецептори вони не впливають.
Резерпін є сумою алкалоїдів рослини раувольфії. Під впливом препарату знижується артеріальний тиск. Це відбувається за рахунок розширення судин і зменшення частоти і сили серцевих скорочень. Максимальна гіпотензивна дія розвивається через 5-7 днів регулярного прийому препарату. Після проведеного курсу лікування ефект може зберігатися протягом двох тижнів.
Резерпін показаний для лікування різних форм гіпертонічної хвороби. Він має значну кількість побічних ефектів. Оскільки належить до групи нейролептичних засобів, то при тривалому його застосуванні можуть розвиватися явища паркінсонізму. Характерні також в’ялість, сонливість, депресія, брадикардія. Підвищується моторна і секреторна активність шлунково-кишкового тракту, що може спричинити загострення виразкової хвороби, проноси. Характерним є набрякання слизової носа з утрудненням носового дихання.
У зв’язку з побічними ефектами і створенням нових ефективних антигіпертензивних засобів резерпін для лікування гіпертонічної хвороби використовується рідко. Але він входить до складу ряду комбінованих препаратів, які призначають цим хворим, – адельфану, бринердину, кристепіну, трирезиду.
Октадин є симпатолітиком із сильним гіпотензивним ефектом. Зниження артеріального тиску при його застосуванні розвивається поступово, через 2-3 дні. Після припинення прийому препарату ефект зберігається протягом 2 тижнів. До появи сучасних засобів октадин був одним з основних препаратів для лікування гіпертонічної хвороби. Зараз його призначають при тяжких формах артеріальної гіпертензії. Дози необхідно підбирати індивідуально, краще в умовах стаціонару. Добову дозу октадину можна приймати один раз на день, зранку. Препарат має значну кількість побічних ефектів: викликає загальну слабість, нудоту, блювання, набрякання слизової оболонки носа, пронос, затримку рідини в організмі. При його застосуванні можливий розвиток ортостатичного колапсу. Для профілактики цього ускладнення хворий повинен 2 год лежати і повільно переходити з горизонтального у вертикальне положення. Для октадину не характерні побічні ефекти з боку ЦНС, тому що він не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Препарати

Адреналіну гідрохлорид (Adrenalini hydrochloridum) – ампули по 1 мл 0,1 % розчину; флакони по 10 мл 0,1 % розчину.
Норадреналіну гідротартрат (Noradrenalini hydrotartras) – ампули по 1мл 0,2 % розчину.
Ефедрину гідрохлорид (Ephedrini hydrochloridum) – таблетки по 0,002 г, 0,003 г, 0,01 г, 0,025 г; ампули по 1 мл 5 % розчину; флакони по 10 мл 2 % і 3 % розчину.
Мезатон (Mesatonum) – ампули по 1 мл 1 % розчину.
Дофамін (Dophaminum, Dofaminum) – ампули по 5 мл 0,5 % і 4 % розчину.
Нафтизин (Naphthyzinum) – флакони по 10 мл 0,05 % і 0,1 % розчину.
Галазолін (Halazolinum) – флакони по 10 мл 0,05 % і 0,1 % розчину.
Ізадрин (Isadrinum) – таблетки по 0,005 г; флакони по 25 мл і 100 мл 0,5% і 1 % розчину.
Сальбутамол (Salbutamolum) – таблетки по 0,002 г, 0,004 г; флакони по 10 мл (200 разових доз).
Фенотерол (беротек, партусистен) (Fenoterolum, Berotec, Partusisten) – таблетки по 0,005 г; флакони по 15 мл.
Празозин (Prazosinum) – таблетки по 0,001 г, 0,005 г.
Доксазозин (Doxazosinum) – таблетки по 0,002 г, 0,004 г.
Анаприлін (пропранолол) (Anaprilinum, Propranolol) – таблетки по 0,01г, 0,04 г; ампули по 1 мл і 5 мл 0,1 % розчину.
Атенолол (Atenololum) – таблетки по 0,05 г і 0,1 г.
Метопролол (Metoprololum) – таблетки по 0,05 г і 0,1 г.
Резерпін (Reserpinum) – таблетки по 0,0001 г і 0,00025 г.