Даруємо знижку -10% по промокоду HALAT5
Генетика людини
4. КЛАСИЧНА ГЕНЕТИКА ЛЮДИНИ
4.1. Менделюючі ознаки
Усім живим організмам, у тому числі і людині притаманні відкриті Г. Менделем загальні закономірності успадкування ознак. Таким чином, кожна ознака людини визначається парою алелей гена, які розташовані в однакових локусах гомологічних хромосом. Для людини, як і для всіх організмів характерні усі типи успадкування: аутосомно-домінантне, аутосомнорецесивне; успадкування, зчеплене зі статтю; успадкування внаслідок взаємодії неалельних генів тощо.
4.1.1. Аутосомно-домінантне успадкування
При аутосомно-домінантному успадкуванні ознака передається від одного із батьків приблизно половині дітей, незалежно від статі. Оскільки ознака не буває в прихованому стані, вона є домінантною. Той же факт, що її прояв не залежить від статі, свідчить про те, що ген, який її визначає, локалізований в одній із аутосом.
Мал. 28. Фенотипічний прояв брахідактилії:
А – короткопала рука порівняно з нормальною,
Б – зверніть увагу на аномальне укорочення двох кінцевих кісткових фаланг середнього пальця та зрощення цих кісточок у одне ціле в ІІ, ІV та V пальцях
Характерним прикладом аутосомно-домінантного успадкування є брахідактилія, про що вже згадувалося в розділі 3.3.3. Носії ознаки відзначаються не тільки укороченими фалангами пальців рук та ніг, але й зменшенням кількості самих фаланг (мал. 28). Аномалія проявляється на всіх чотирьох кінцівках. Крім того, люди з короткими пальцями мають низький зріст (у межах 150-160 см) унаслідок укорочення кісток ніг, і короткі руки. У всьому іншому вони практично здорові.
Іноді домінантне захворювання характеризується відсутністю фіксованого вікового періоду прояву клінічних симптомів. У цьому випадку, не дивлячись на тяжкість хвороби, звичайно можна скласти змістовні родоводи. Класичним прикладом такого явища може бути хорея Гентинґтона, яка супроводжується дегенерацією нервових клітин у базальних гангліях, що приводить до безладних мимовільних рухів, руйнування особистості та поступово наростаючого недоумства. Обстеження значної кількості хворих у різних країнах показало, що початок хореї Гентинґтона може припадати на різний віковий період (мал. 29). У переважної більшості носіїв гена клінічні симптоми хвороби виявляються тільки після одруження. Можна припустити, що тут могли трапитися випадки нових мутацій, але обстеження тисяч уражених не виявило жодного випадку мутантної природи хвороби.
Мал. 29. Розподіл випадків хореї Гентинґтона за віком початку захворювання
Інше характерне для домінантних ознак людини явище – неповна пенетрантність. Пенетрантність – це статистичне поняття, яке визначається як процент особин з фенотипічним проявом ознаки від загальної кількості носіїв гена в популяції. У випадку неповної пенетрантності при передачі ознаки іноді одне покоління пропускається. При цьому в гетерозиготного індивіда ознака, попри очікування, не виявляється.
Прикладом захворювання з неповною пенетрантністю може бути ретинобластома – злоякісна пухлина сітківки очей у дітей раннього віку. Двосторонні випадки ретинобластоми завжди мають домінантне успадкування. Цікаво, що більшість односторонніх одиничних пухлин не має спадкової природи і, ймовірно, викликається соматичною мутацією. Навіть у тих родоводах, які показують регулярне домінантне успадкування, нерідко можна знайти пропуск покоління за хворобою (мал. 30). Обстеження численних уражених родоводів засвідчили, що пенетрантність усіх випадків ретинобластоми (односторонніх і двосторонніх) складає близько 90%. Треба пам’ятати, що показник пенетрантності може залежати від використовуваних методів обстеження.
Мал. 30. Родовід з ретинобластомою: неуражена жінка II.4 повинна бути гетерозиготою, оскільки її мати I.2 і дочка III.2 уражені
Для багатьох домінантних ознак людини характерна варіююча експресивність генів. За такої ситуації ген проявляється в усіх гетерозигот, але різною мірою. Один з прикладів варіюючої експресивності домінантного гена є нейрофіброматоз. Це захворювання супроводжується наявністю множинних пігментних плям, шкірних та підшкірних пухлин та проявляється з моменту народження. У одних хворих наявні усі симптоми, а у інших, навіть у тих же сім’ях, можна знайти лише пігментні плями. Генетичний механізм цього явища поки що не вивчено.
Крім наведених вище прикладів, за аутосомно-домінантним характером у людини успадковуються такі морфологічні ознаки як праворукість, темний колір волосся, білий локон над лобом, кучеряве або жорстке волосся, карі очі, великі очі, довгі вії, перенісся з горбинкою, товсті губи, веснянки, ямка на підборідді, значна волосатість тіла та багато інших, а також численні спадкові патології: раннє облисіння чоловіків, гіпертензія, мігрень, катаракта, деякі форми короткозорості та далекозорості, заяча губа, полідактилія, арахнодактилія, карликовість, гемолітична жовтянка, діабет нецукровий тощо.
4.1.2. Аутосомно-рецесивне успадкування
На відміну від аутосомно-домінантного успадкування, при якому майже все уражене потомство є результат шлюбу між гетерозиготою та здоровою гомозиготою ( Аа х аа), більшість одружень, досліджуваних при рецесивних захворюваннях, трапляється між фенотипно нормальними гетерозиготами – Аа х Аа. У потомстві від такого шлюбу генотипи АА, Аа і аа будуть представлені у співвідношенні 1:2:1, і вірогідність того, що дитина виявиться ураженою (аа), складе 25%.
Розглянемо особливості аутосомно-рецесивного успадкування на прикладі пігментної ксеродерми – захворювання, яке недавно привернуло увагу спеціалістів з молекулярної генетики. Ця патологія супроводжується підвищеною чутливістю клітин шкіри до ультрафіолетових променів. Перші ознаки хвороби виявляються у віці 2-3 років, коли після перебування на сонці виникає стійка запальна реакція відкритих ділянок шкіри, особливо обличчя. У подальшому розвиваються процеси руйнування тканин шкіри, які завершуються злоякісними пухлинами. За відсутністю лікування наступає смерть. Хвороба може проявитися серед дітей близькоспоріднених шлюбів. На мал. 31 представлений типовий родовід, в якому батьки є двоюрідними братом та сестрою, які успадкували аномальний ген від спільного предка.
Мал. 31. Родовід з поодиноким випадком пігментної ксеродерми у шлюбі двоюрідних брата та сестри
Зниження числа споріднених шлюбів та зменшення розміру сім’ї в сучасному світі роблять все більш важким надійне визначення аутосомнорецесивного типу успадкування генеалогічними засобами. За таких умов доцільно користуватися біохімічним або іншими сучасними методами дослідження генетики людини (див. розділи 3.6.2; 3.7; 3.8). Якщо захворювання рідкісне, і особливо якщо у дитини виявляються симптоми природженого порушення метаболізму і при цьому можна встановити відсутність певного ферменту, то рецесивний тип успадкування вельми вірогідний (звичайно за відсутності доказів протилежної можливості).
Генетична гетерогенність. Шлюби двох гомозигот за однією і тією ж рецесивною аномалією дуже рідкісні. При цьому всі діти уражені. В генетичній літературі описано ряд таких прикладів стосовно альбінізму. Однак, у деяких випадках у батьків-альбіносів народжувалися діти з нормальною пігментацією. Якщо ці діти не є позашлюбними, то можна припустити, що батьки гомозиготні за різними генами альбінізму. тобто в генотипі людини мають бути принаймні два локуси альбінізму. Таке явище дістало назву генетичної гетерогенності. Пізніше гетерогенність альбінізму була підтверджена за допомогою біохімічного методу.
Генетична гетерогенність була виявлена та підтверджена багатьма методами також для спадкової глухонімоти (мал. 32). Зверніть увагу, що в представленому родоводі обоє батьків мають уражених рідних братів та сестер. До того ж вони є дітьми близькоспоріднених шлюбів. Проте двоє їх синів не глухі, бо є подвійними гетерозиготами за двома різними генами глухонімоти – АаВв. Батьки ж були гомозиготами ААвв та ааВВ відповідно.
Мал. 32. Родовід з глухонімотою, що ілюструє генетичну гетерогенність
До ознак з генетичною гетерогенністю у людини відносяться пряме волосся, світлі очі, кирпатий ніс, тонка шкіра, резус-від’ємна 1-ша група крові, численні хвороби обміну речовин (фенілкетонурія, галактоземія, гістидінемія тощо).
Експресивність генів у межах сім’ї за аутосомно-рецесивного успадкування, як правило, більш однорідна, ніж за домінантного. Однак міжсімейна мінливість може бути досить істотною. Неповна пенетрантність рецесивних алелей у популяціях зустрічається досить рідко.
За аутосомно-рецесивним принципом успадковуються такі морфологічні ознаки людини як світле, пряме, м’яке або руде волосся, блакитні або сірі очі, тонкі губи, прямий ніс, високий зріст, а також численні, крім згаданих вище, спадкові патології: мікроцефалія (недорозвиненість мозкової частини черепа), амавротична ідіотія (хвороба Тея – Сакса), схильність до алергії, цукрового діабету, туберкульозу, шизофренії та інші.
4.1.3. Інші типи домінування ознак
У людини, як і в інших організмів, наявні також неповне домінування, кодомінування та наддомінування.
Неповне домінування полягає у проміжному прояві ознаки при гетерозиготному стані алелей гена. Воно може торкатися як нормальних, так і патологічних ознак.
За цим типом у людини успадковуються такі ознаки як розміри носа, рота і очей, відстань між очима, вип’яченість губ та інші.
Розглянемо цей тип успадкування на прикладі патології – однієї з форм анофтальмії (відсутність очних яблук). У домінантних гомозигот (АА) очні яблука нормальних розмірів; у гетерозигот (Аа) очні яблука зменшені в розмірі, але зір збережений, а у рецесивних гомозигот (аа) очні яблука відсутні. Від шлюбу двох індивідів із зменшеними розмірами очних яблук (Аа) вірогідно четверта частина дітей матиме нормальні очі (АА), половина – зменшені очні яблука (Аа) та четверта частина дітей народиться без очних яблук (аа).
Ви можете переконатися у цьому самі, скориставшись решіткою Пеннета.
Інша ситуація виникає у разі, коли відносини домінантності та рецесивності відсутні і обидва алеля проявляються у фенотипі. Подібна взаємодія називається кодомінуванням (сумісним домінуванням).
Явище кодомінування у людини можна проілюструвати на прикладі успадкування 4-ої групи крові за системою АВ0. При цьому чотири групи крові визначаються трьома алелями ІА, ІВ та ІО, які розташовані в 9-ій парі хромосом. Перші два алеля є домінантними, а третій – рецесивний. І група крові визначається парою алелей ІОІО, ІІ – ІАІА або ІАІО, ІІІ – ІВІВ або ІВІО, а IV – ІАІВ. У останньому випадку функціонує два різних домінантних алеля одного гена, що і є явищем кодомінування.
За принципом кодомінування у людини успадковується також одна із груп крові (група MN) за системою MN. Ген цієї системи крові може перебувати в стані двох алелей – LM та LN, які не мають між собою домінантнорецесивних відносин. Якщо один із батьків має групу крові ММ (LMLM), а інший – NN (LNLN). то всі їхні діти матимуть групу крові MN і будуть гетерозиготами за геном L (LMLN).
Явище наддомінування пов’язано з тим, що у ряді випадків домінантні алелі в гетерозиготному стані проявляються сильніше, ніж у гомозиготному. Воно досить розповсюджене у живій природі. Його можна спостерігати і у людини. Проілюструємо це на прикладі осіб, гетерозиготних за алелями нормального та серпоподібноклітинного гемоглобіну HbA та HbS відповідно. За певних умов оточуючого середовища (оптимальна кількість кисню в чистому повітрі низинної місцевості тощо) генотип HbA HbS відрізняється більшою життєздатністю, ніж HbS HbS і навіть HbA HbA.
Наддомінування також пов’язане з такими складними кількісними ознаками як життєздатність, тривалість життя тощо. У селекції рослин та тварин наддомінування відоме під назвою гетерозису, який проявляється у першому поколінні гібридів.