Американські вчені з’ясували, за яких умов сплячі ракові клітини прокидаються, починають активно ділитися і метастазувати. Дослідники в експериментах з мишами простежили шлях, який призводить від зародження запалення до пробудження ракових клітин і з’ясували, що найважливішу роль у цьому процесі відіграють нейтрофіли та продукти їхнього розпаду. Для того, щоб викликати запалення у мишей, вчені використали ліпополісахарид та тютюновий дим, йдеться у статті, опублікованій у Science, інформує sutura.org.ua

Терапія раку після утворення метастазів часто менш ефективна, ніж його лікування на ранніх стадіях. Так звані розсіяні ракові клітини, з яких потім розвиваються метастази, можуть з’явитися в організмі за багато років до перших зовнішніх ознак раку. Весь цей час вони перебувають у стані сплячки, в якому вони нерухомі і не діляться. Більше того, вони непомітні для імунної системи, яка зазвичай допомагає вичищати злоякісні клітини і по можливості контролювати ріст опухоли, якщо захисний механізм з якихось причин не спрацював. Вважається, що ці ж сплячі клітини відповідальні за рецидиви раніше вилікуваних опухолей. При цьому причини, що провокують перехід клітин з одного стану в інший, поки що недостатньо вивчені, але вважається, що це може бути пов’язане із запальними процесами.

Жан Альбренге (Jean Albrengues) та його колеги з лабораторії Колд Спрінг Харбор з’ясували, що запалення справді може розбудити ракові клітини, причому запускає цей процес один з типів клітин нашої імунної системи – нейтрофіли. Вони активно беруть участь у відповіді на пошкодження організму і здатні захоплювати та перетравлювати чужорідні йому мікроби. Крім того, нейтрофіли можуть виділяти у міжклітинний простір токсичні речовини, що знаходяться зазвичай у них у спеціальних гранулах, або ж діяти як камікадзе – гинучі, клітини формують із своїх залишків ловушки для мікробів.

Цей специфічний спосіб самогубства отримав спеціальну назву нетоз (від абревіатури Neutrophil Extracellular Trap, позаклітинна ловушка нейтрофілів), за аналогією з некрозом і апоптозом, іншими видами клітинної смерті. У цьому випадку нейтрофіл залишає після себе мережу з поплутаних молекул власної ДНК, покриту токсичним вмістом гранул. Мікроорганізм заплутується в мережі з ДНК і гине від дії присутніх у ній ферментів. Тепер з’ясувалося, що якщо в ловушку нейтрофіла замість мікроба потрапити спляча ракова клітина, це може призвести до її пробудження та проліферації.

Щоб перевірити вплив запалення на сплячі ракові клітини, дослідники поставили експеримент на мішах. Десятьом особинам вкололи клітини спеціальних ракових ліній, здатних до світіння. Завдяки цьому щодо збільшення флуоресцентної активності можна було судити про приріст кількості клітин без операційного втручання.

Запалення і, відповідно, активацію нейтрофілів пробували викликати двома способами: закопуючи мишам у ніс ліпополісахарид, зазвичай входити до складу бактеріальної клітинної стінки, і піддаючи тварин впливу табачного диму. У першому випадку виявилося, що пари-трійки закапувань ліпополісахариду цілком достатньо для активації нейтрофілів та пробудження сплячих ракових клітин: середня інтенсивність світіння зросла за місяць спостережень більше ніж у тисячу разів. Тютюновий дим викликав аналогічний ефект: у мишей, які жили у прокурених приміщеннях, ракові клітини прокидалися та починали активно ділитися. У контрольній групі з десяти мишей (отримували в носі нешкідливий сольовий розчин або жили в приміщеннях без табачного диму) після закінчення експерименту були виявлені тільки сплячі ракові клітини.

Також вчені продемонстрували, що у пробудженні ракових клітин були винні саме нейтрофільні ловушки, а не інші реакції запалення. Виявилося, що якщо перешкоджати їх формуванню у мишей, наприклад, розрізаючи ДНК ловушек на кусочки спеціальним ферментом, то кількість метастазів сильно скорочується і клітини продовжують спати. Це ж було показано in vitro у 3D-системі культури сплячих ракових клітин, що включає в себе не тільки клітини, але і підтримує матрикс, що імітує їх звичайне положення та оточення в тілі людини.

Наступним етапом дослідження стало з’ясування зв’язку між пристроєм нейтрофільних ловушек та пробудженням клітин. Раніше було показано, що багато процесів, що супроводжують пробудження ракової клітини, запускаються протеазами – ферментами, що ріжуть білки. Дослідники припустили, що ферменти, що сидять у нейтрофільних ловушках, можуть виконувати цю функцію. Дійсно, блокування двох з трьох наявних у ловушках протеазів запобігало пробудженню культури сплячих ракових клітин in vitro та in vivo перешкоджало розвитку раку у мишей.

Далі дослідники спробували знайти молекули, на які діють безпосередньо протеази. Виявилося, що вони запускають цілу низку реакцій, кінцевим результатом якої є пробудження ракової клітини. Першою речовиною у цепочці виявився білок позаклітинного матрикса ламінін-111. Його молекули, послідовно оброблені двома різними протеазами ловушек, взаємодіють з білком інтегрином α3β1, заякорених у мембрані клітини. Останній запускає цілу низку внутрішньоклітинних ферментів, які в кінцевому підсумку і запускають процес пробудження.

Крім іншого, вищезазначені протеази додатково руйнують ще один білок позаклітинного матрикса – тромбоспондин-1, який у звичайному стані пригнічує активацію ракових клітин.

Також з’ясувалося, що протеїнази є необхідною, але не достатньою умовою для пробудження клітин. ДНК-складова ловушки теж відіграє важливу роль у цьому процесі. Призначена для упіймання мікробів, вона добре утримує і ракові клітини, таким чином не дозволяє їм піти від дії протеаз. Як уже згадувалося вище, розрізання ДНК пасток на шматочки істотно знижувало появу метастазів у мишей, хоча аж ніяк не впливало на протеази.

Таким чином дослідники детально вивчили всю цепь подій від запалення до пробудження ракових клітин. Автори вважають, що у майбутньому, стежачи за основними ланками цієї цепочки можна буде оперативно відстежувати новоутворення та рецидиви, і, можливо, використовувати їх як мішені для лікування. Зокрема, вчені знайшли антитіла, що блокують зв’язок модифікованого ламініну-111 з інтегрином ракової клітини і, відповідно, зупиняють її активацію. Автори статті вважають, що подібну стратегію можна буде взяти на озброєння не лише у боротьбі з раком, а й при інших захворюваннях, пов’язаних із нейтрофільними ловушками.