Анемія Фанконі

Анемія Фанконі – це генетичне захворювання, яке передається за аутосомно-рецесивним типом і характеризується порушенням кровотворення, формуванням злоякісних новоутворень, вадами розвитку, ламкістю хромосом. Проявляється частими кровотечами, синцями на шкірі, млявістю, блідістю, схильністю до інфекцій. Діагностика проводиться лабораторними методами, призначаються цитогенетичне, молекулярно-генетичне та клінічне дослідження крові, мієлограма. Основні способи лікування – пересадка кісткового мозку, медикаментозна підтримка кровотворення, переливання крові.

Синонімічні назви анемії Фанконі – вроджена панмієлопатія Фанконі, спадкова панмієлопатія. Захворювання названо на прізвище швейцарського педіатра Гвідо Фанконі, який у 1927 році описав уроджену апластичну патологію на основі симптомів у трьох братів. Анемія Фанконі є рідкісною генетичною хворобою, успадковується згідно з аутосомно-рецесивним принципом. Епідеміологічні показники низькі – 1 хвора дитина на 350 тисяч новонароджених. Поширеність однакова серед представників жіночої та чоловічої статі, вища у співтовариствах з дозволеними близькоспорідненими шлюбами, наприклад, у деяких південноафриканських народів.

Захворювання є спадковим, що розвивається при передачі дефектного гена від батьків до дитини. Виявлено 15 генів, мутації яких проявляються анемією Фанконі. З них 14 розташовані в аутосомах і є рецесивними, 1 тип гена знаходиться в X-хромосомі (зчепленої зі статтю). Всі ці гени відповідають за виробництво певного ферменту, що бере участь у репарації ДНК.

Аутосомно-рецесивне наслідування має на увазі, що і батько, і мати мають бути носіями патологічної генетичної інформації. При цьому самі вони зазвичай здорові. Імовірність народження хворої дитини у такій парі становить 25%. Генетична панмієлопатія діагностується у дітей та дорослих, які отримали від кожного з батьків один і той же змінений ген. У вкрай поодиноких випадках анемія провокується передачею дефектної Х-зчепленої хромосоми. Жінки можуть бути носіями мутації, захворювання проявляється лише у хлопчиків. Ризик розвитку патології у сина за наявності матері мутованого гена – 50%.

У нормі у клітинах організму існують спеціальні ферментні системи, які виправляють розриви молекул ДНК, пошкоджених у процесі біосинтезу чи впливу хімічних, фізичних реагентів. При анемії Фанконі виявляється генетичний дефект у кластері білків, відповідальних за репарацію ДНК, що призводить до підвищеної ламкості хромосом. У результаті пацієнтів розвиваються порушення функцій кісткового мозку – неоплазии і апластична анемія. Онкологічні захворювання найчастіше представлені гострим мієлоїдним лейкозом – злоякісною пухлиною мієлоїдного паростка крові, що провокує накопичення змінених білих клітин, що пригнічують зростання еритроцитів, тромбоцитів та нормальних лейкоцитів. При апластичній анемії в результаті дисплазії кісткового мозку різко пригнічується ріст та дозрівання всіх трьох видів клітин крові.

Більш ніж у половини пацієнтів спостерігаються вроджені аномалії розвитку внутрішніх органів та скелета. Кісткові деформації проявляються специфічним зовнішнім виглядом: хворі низькорослі, зі зменшеним розміром голови, відсутністю або помітним укороченням великого пальця на руках, недорозвиненням променевої кістки, вродженим вивихом стегна та/або наявністю шийного ребра, клишоногою, недорозвиненим підборіддям («пташиним»). Характерна гіперпігментація шкіри у вигляді світлих та коричневих плям.

Неврологічні розлади представлені косоокістю, недорозвиненням одного чи двох очей, опущенням верхньої повіки, очним тремтінням, глухотою, розумовою відсталістю. Хворі часто мають незрілі статеві органи, у них немає одного або обох яєчок. До поширених аномалій будови органів відносяться вади сечовидільної системи: подвоєння сечоводів або балії, підковоподібні нирки, ниркові кісти, зміщений зовнішній отвір уретри (гіпоспадія). Вроджені вади серця включають атрезію тристулкового клапана, дефект міжпередсердної перегородки, мітральний стеноз, дефект міжшлуночкової перегородки. Пацієнти страждають від ниркової та серцевої недостатності.

Ключові симптоми пов’язані з поступовим наростанням порушень у роботі кісткового мозку. Найчастіше вони дебютують у дитячому віці (5-10 років). Через зниження кількості тромбоцитів розвивається підвищена кровоточивість: при пораненнях кров довго не згортається, легко виникають носові кровотечі, виділення при менструаціях рясні, на тілі виявляється багато «безпричинних» синців. Зменшення числа еритроцитів проявляється анемією з характерною слабкістю, швидкою стомлюваністю, запамороченнями, непритомністю, блідістю шкіри, прискореним серцебиттям та задишкою. Нестача лейкоцитів сприяє погіршенню опірності інфекцій. Згодом формується лейкоз, мієлодиспластичний синдром, онкологічні хвороби.

Найбільш поширеним ускладненням вважаються часті інфекційні захворювання. У пацієнтів розвивається ГРВІ, ангіна, риніт, бронхіт, грип, тиф, герпес. Рецидивуючий характер хвороб та їх тяжкий перебіг призводять до деструкції органів, що супроводжуються ризиком сепсису. Іншим ускладненням спадкової анемії є злоякісні новоутворення – лейкемія, епітеліальні пухлини органів шиї та голови, статевих органів. Рак у таких хворих важко піддається лікуванню через підвищену ламкість та знижену репарацію ДНК. Це обмежує застосування променевої терапії, цитотоксичних препаратів. Порушення згортання стає причиною великих крововтрат.

Обстеження хворих проводять онкологи, гематологи, педіатри, лікарі-генетики. Діагностика починається з аналізу анамнестичних даних та скарг. Лікар з’ясовує, чи є цю спадкову хворобу у близьких родичів, уточнює час появи перших ознак хвороби, ранні звернення до лікарів. При огляді оцінює загальний стан пацієнта, виявляє наявність аномалій розвитку, гіперпігментованих плям, кровотеч, синців. У більшості випадків нескладно виявити типові деформації кісток, недорозвинення очей. Для підтвердження діагнозу та розрізнення анемії Фанконі з набутою анапластичною анемією проводиться низка лабораторних досліджень:

• Клінічний аналіз крові. Характерні зміни клітинного складу крові. На ранніх етапах порушення кровотворення діагностується тромбоцитопенія та лейкопенія, на пізніших – панцитопенія (різке зниження обсягу еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів). Можливий помірний гемоліз без гіпербілірубінемії, але з ретикулоцитозом. Значення ШОЕ збільшено до 60-80 мм/год.
• Цитогенетичне дослідження клітин. Виконується проба з діепоксибутаном, мітоміцином C, що вказує на частоту та спектр хромосомних аберацій. На користь генетичної анемії розглядаються показники ДЕБ-тесту понад 45%, прикордонний рівень – 11-45% (відсоток клітин із хромосомними розривами).
• Молекулярно-генетичний аналіз Досліджуються гени, мутації у яких можуть призвести до розвитку захворювання. У 60-70% випадків мутації виявляються в парі генів FANCA, в 14% – алелі FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутацій інших парах – 0,2-3%.
• Мієлограма. За даними дослідження визначається збільшення кількості плазматичних клітин та макрофагів, що фагоцитують жири. Зміст недиференційованих клітин – у межах норми. Знижено концентрацію клітин мієлоцитарного паростка, збільшено показник лімфоцитів.

Основна терапія спрямовано відновлення процесу кровотворення. Методи лікування підбираються індивідуально, залежать від тяжкості захворювання, віку пацієнта, наявності та виразності вроджених аномалій. Додатково проводиться лікування інфекцій та онкопатологій, здійснюються реабілітаційні заходи. Для усунення анемії використовуються такі методи:

• ТКМ. Трансплантація кісткового мозку є найбільш ефективною у довгостроковій перспективі, але має протипоказання, нерідко супроводжується розвитком ускладнень. Оптимальний вік проведення операції – до десяти років. Донорами можуть бути здорові сестра і брати, які підходять за критеріями сумісності. Попередня інтенсивна терапія (кондиціювання) пов’язана з ризиком токсичної дії на органи. Після трансплантації зберігається висока ймовірність гострого чи хронічного імунного конфлікту між клітинами донора та реципієнта.
• Медикаментозна стимуляція кровотворення. При неможливості проведення трансплантації пацієнтам показано консервативне лікування, яке тимчасово покращує їх стан. Вироблення кров’яних клітин стимулюється андрогенами (чоловічими статевими гормонами) та гематопоетичними факторами росту – еритропоетином, фактором стовбурових клітин, інтерлейкінами-1-12. Паралельно застосовують імунодепресанти. Медикаментозна терапія здатна протягом багатьох років підтримувати високу якість життя хворих, але її ефективність поступово знижується.
• Переливання компонентів крові. При виражених побічних ефектах або протипоказаннях до етіотропної терапії (трансплантації, стимуляції кровотворення) призначаються процедури гемотрансфузії. Переливаються відмиті еритроцити – червоні донорські кров’яні тільця, звільнені від поверхневих білків. При кровотечах та зниженні рівня тромбоцитів пацієнтам вводиться тромбоцитарна маса.

Тривалість життя хворих визначається ступенем порушення функції кісткового мозку. Іноді пацієнти доживають до 40 років без лікування, але нерідко вмирають у дитинстві від тяжкої анемії чи онкологічних захворювань. Прогноз найсприятливіший при своєчасному проведенні алогенної трансплантації кісткового мозку, після якої є шанс повного відновлення нормального кровотворення та збільшення терміну життя. Оскільки захворювання генетичне, запобігти його розвитку неможливо. Профілактика зводиться до медико-генетичної консультації подружніх пар із груп ризику, що планують вагітність, а також до проведення пренатальної діагностики патології, в ході якої з пуповинної вени плода проводиться забір крові та виконується ДЕБ-тест. За його позитивного результату розглядається питання про переривання вагітності.