Хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі – Спадкове захворювання, при якому дефект у структурі генів обумовлює недостатню активність або відсутність ферменту α-галактозидази A, накопичення в органах проміжних продуктів ліпідного обміну. Симптоматика включає біль у кінцівках, зменшення потовиділення, депресію, швидку стомлюваність, ниркову та серцеву недостатність, гострі порушення мозкового кровообігу. Для діагностики використовується дослідження активності ферменту та кількості глікосфінголіпідів у крові та тканинах, секвенування генетичного матеріалу. Лікування засноване на ферментозамісній терапії.

Хвороба Фабрі отримала свою назву на прізвище німецького лікаря-дерматолога Джона Фабрі, який у 1898 році детально описав симптоми патології у хлопчика 13 років. В цей же час подібний клінічний випадок був виявлений лікарем-дерматологом з Великобританії Вільямом Андерсеном, тому захворювання має іншу поширену назву – хвороба Андерсон-Фабрі. Менш відомі синоніми – церамідтригексозидоз, дифузна універсальна ангіокератома, спадковий дистонічний ліпідоз. Епідеміологія залежить від расової та етнічної приналежності, що становить 1 випадок на 40-120 тис. новонароджених. Найбільш висока поширеність визначається США.

Захворювання обумовлено мутацією гена GLA, що кодує структуру ферменту альфа-галактозидази А, що бере участь у розщепленні глікосфінголіпідів. Ген локалізовано на довгому плечі Xq 22.1 хромосоми. Поліпептидна структура ферменту складається з 429 залишків амінокислот, наявність та порядок розташування яких визначаються 1290 парами основ гена. В результаті наукових досліджень виявлено 599 варіантів мутацій та поліморфізмів гена, які змінюють стабільність та активність галактозидази. Найпоширеніші причинні мутації – міссенс і нонсенс, їх частку припадає до 93% випадків хвороби.

Механізм успадкування патології визначено як рецесивний X-зчеплений, але продовжує вивчатися. У гемізиготних чоловіків є єдина мутантна X-хромосома. Такий набір є класичний фенотип захворювання. Хворі чоловіки здатні передати мутацію лише дочкам, сини залишаються здоровими. Дочки, які отримали змінені гени від батька, є гетерозиготними і, згідно із законом рецесивного успадкування, мають залишатися клінічно здоровими носіями. Імовірність передачі патологічного алелю від матері дітям обох статей становить 50%.

У ході клінічних досліджень встановлено, що у більшості жінок з рецесивним мутантним геном хвороба проявляється симптомами помірної вираженості, має пізній початок та повільне прогресування. У частини пацієнток виявляються тяжкі прояви патології, які потребують невідкладної медичної допомоги. Причини розвитку важких форм захворювання гетерозиготних жінок залишаються невідомими. Можливе існування феномена інактивації нормальної X-хромосоми.

Патогенетична основа хвороби – дефіцит альфа-галактози А. У нормі цей фермент розщеплює термінальні гліколіпіди а-галактозилу. При ферментній недостатності у клітинних лізосомах накопичуються проміжні продукти обміну – тригексозилцерамід та дигалактозилцерамід. Вміст церамід-тригекосзиду значно збільшується в ендотеліальних та гладком’язових клітинах судин, в епітеліальних та перітеліальних клітинах багатьох органів. Молекули дигалактозил-цераміду концентруються у нирках, камерах серця, ЦНС.

Таким чином, основою патогенезу є порушення метаболізму мембранних глікосфінголіпідів. Їх депонування посилюється при підвищеному рівні циркулюючих ліпідів, що надходять до мембран методом активного всмоктування та дифузії. Основні симптоми захворювання обумовлені скупченням продуктів обміну сфінголіпідів у малих і великих судинах, включають біль у руках і ногах, напади лихоманки, пурпурові висипання. Патологічні процеси розвиваються поступово, поліморфна клінічна картина найчастіше спостерігається у підлітків та дітей, у дорослих більшою мірою уражається один орган.

Оскільки патологія є генетичною, її початок посідає ще внутрішньоутробний період. Через відносно повільне прогресування симптоматика виявляється набагато пізніше – до 6-12 або навіть до 30 років. З урахуванням часу дебюту захворювання та характеру ураження внутрішніх органів виділяють дві форми хвороби:

• Класичний. Починається в дитинстві та ранньому підлітництві. Виявляється поліорганним ураженням.
• Атипова. Симптоми дебютують у зрілому віці. Часто спостерігається ізольоване ушкодження одного органу: нирок, серця, мозку. У представників чоловічої статі ознаки більш виражені.
• Жіноча. Ця форма виділяється в англомовній літературі. Для неї характерно повільно прогресуючий перебіг із слабовираженою симптоматикою, відсутність провідного ураженого органу.

Найчастіший початковий симптом, який виявляється у 70-80% хворих із класичним варіантом патології – акропарестезії (невропатичні болі). Вони локалізуються в дистальних відділах ступнів та долонь, відрізняються високою інтенсивністю та тривалістю, за характером – пекучі, колючі, виснажливі. Бувають хронічними та кризовими. Хронічні болі постійні, але мають середню інтенсивність. Кризи Фабрі тривають кілька годин або доби, являють собою швидко наростаючі болючі напади, що супроводжуються гіпертермією.

У значної частини хворих спостерігається гіпогідроз та ангідроз – зниження або повна відсутність потовиділення. Пацієнти погано переносять спеку, часто перегріваються (наприклад, при кризових болях). Погіршується працездатність, знижується толерантність до фізичних навантажень. Заняття спортом та фізична праця провокують посилення болю та перегрів тіла. Характерна зовнішня ознака хвороби – ангіокератоми, дрібні безболісні папули червонувато-фіолетового кольору, які мають скупчення на шкірі. Найчастіше уражається область губ, пальці рук та ніг, геніталії.

Серцево-судинна симптоматика включає аритмії, артеріальну гіпертензію, гіпертрофічну кардіоміопатію. Підлітки страждають від нападів гіпертензії. Дорослі пацієнти відчувають болючі відчуття в ділянці грудної клітки, запаморочення, прискорене серцебиття і задишку, непритомніють. Ушкодження нирок на стадії протікає безсимптомно. При тривалому перебігу хвороби знижується фільтраційна та концентраційна функція нирок, поводження з лікарською допомогою часто відбувається вже при хронічній нирковій недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу.

Неврологічні симптоми властиві дорослим. Типові головний біль, запаморочення. Нагромадження продуктів метаболізму ліпідів у судинах стає причиною порушення кровообігу в головному мозку. Виникають транзиторні ішемічні атаки та інсульти. Офтальмологічні розлади мають специфічні особливості. Найбільш поширеними є вортексна кератопатія у дітей та помутніння кришталика (двостороння передня та радіальна задня катаракта) у осіб старшого віку. Можливе утворення кон’юнктивальних аневризм, набряк сітківки ока або папілоедема, оптичний неврит з випаданням полів зору, центральними худобами. Зміни слуху представлені дзвоном у вухах та погіршенням сприйняття звуків. У психоемоційній сфері хворих переважають депресія та тривога.

Нейропатичні болі при хворобі Фабрі важко купуються знеболюючими препаратами, тому стають причиною депресії, низької мотивації до навчання, професійної діяльності та іншої соціальної активності. У важких випадках акропарестезії провокуються мінімальним фізичним навантаженням або розумовою перевтомою. У результаті діти та підлітки переходять на домашнє навчання, що супроводжується звуженням кола друзів, формуванням відчуття ізольованості. Пацієнти перебувають у групі ризику для вчинення суїцидальних спроб. Ниркові, серцево-судинні та цереброваскулярні ускладнення можуть призвести до інвалідизації, смерті.

За підозри на хворобу Фабрі обстеження пацієнта проводиться лікарями кількох спеціальностей: неврологом, кардіологом, дерматологом, генетиком. Діагноз встановлюють на основі типових клінічних проявів, обтяженого сімейного анамнезу, а також за даними лабораторної та інструментальної діагностики. Хворобу Фабрі важливо диференціювати з колагенозами, фіброміалгіями, хворобою Рейно. Специфічні методи дослідження включають:

• Аналіз активності альфа-галактозидази. Дослідженню піддається кров (лейкоцити), сухі плями крові, матеріал біопсії нирок, культура шкірних фібробластів. У чоловіків активність ферменту знижена. У жінок можуть визначатись показники, що відповідають нормі, нижній межі норми або незначно знижені.
• Кількісний аналіз сфінголіпідів. Виконується дослідження кількості глоботріазілсфінгозину у плазмі крові, сухих плямах крові. Тест широко застосовується під час скринінгових обстежень. Високі показники з великою ймовірністю свідчать про наявність захворювання. Результати використовуються як для підтвердження діагнозу, а й контролю ефективності лікування.
• Секвенування ДНК. У хворих чоловіків мутації діагностуються в гемізиготному наборі, у жінок, що хворіють, або жінок-носіїв – у гетерозиготному. Досліджується ген GLA. Виявлення у його структурі мутаційних змін є найточнішим способом діагностики хвороби Фабрі, особливо щодо жінок.
• МРТ мозку. На знімках Т2 часто присутній високоінтенсивний сигнал у білій речовині тім’яної та фронтальної кори. На Т1-зваженому зображенні виявляється гіперінтенсивний сигнал у сірій речовині глибоких структур. Хвороба характеризується ізольованим ураженням заднього горбка таламуса. Крім того, виявляються судинні мальформації.
• ЕКГ, Ехо-КГ, МРТ серця. Типова гіпертрофія лівого шлуночка, на ранньому етапі захворювання – скорочення інтервалу PR, на пізньому етапі – передсердно-шлуночкова блокада. На МРТ візуалізується пізнє попадання контрасту на внутрішню поверхню лівого шлуночка.

Єдиним ефективним методом боротьби із захворюванням є ферментозамісна терапія. З початку 2000-х років лікування проводиться рекомбінантними препаратами α-галактози A. Своєчасна медикаментозна терапія дозволяє знизити вираженість невропатичних болів, зменшити гіпертрофію лівого серцевого шлуночка, відновити функціональність нирок. Для якнайшвидшого поліпшення самопочуття хворих застосовуються симптоматичні засоби. Парестезії та болі купіруються антиконвульсантами, місцевими засобами з лідокаїном.

При недостатності функції нирок та артеріальної гіпертонії призначаються інгібітори АПФ, блокатори АТ1-рецепторів, гемодіаліз. Для профілактики тромбозів та інсультів використовуються антиагреганти, при тахікардії – антиаритмічні препарати. Методи лікування продовжують розроблятися. В даний час потенційно успішним вважається напрямок генної інженерії. Передбачається, що незабаром стане можливим впровадження у клітини людського організму структурно правильного гена, що задає виробництво альфа субодиниці галактозидази A.

Своєчасний початок терапії забезпечує сприятливий перебіг хвороби: симптоми купуються повністю або залишаються слабовираженими, якість життя пацієнтів підвищується, жінки стають здатними зачати і виносити дитину. Без лікування середня тривалість життя чоловіків становить 40-60 років, жінок – 40-70 років. Профілактичні заходи полягають у виявленні носійства мутації, медико-генетичному консультуванні пар, у яких є партнер із підтвердженим діагнозом або обтяженим сімейним анамнезом. При настанні вагітності таким парам необхідне проведення преімплантаційної та пренатальної діагностики.