Малярія

Малярія — це інфекційне захворювання, що переноситься комарами Anopheles, призводить до гострого перебігу та становить серйозну глобальну загрозу для здоров’я. Щорічно реєструється до 500 млн випадків малярії, від цього захворювання на рік помирають 1,5–2,7 млн осіб, 90% летальних наслідків діагностують в Африці.

При своєчасному лікуванні малярії у більшості людей настає швидке одужання, проте можуть виникнути серйозні ускладнення, включаючи церебральну малярію, тяжку малярійну анемію, кому або летальний кінець.

Протималярійні терапевтичні схеми лікування лікар призначає залежно від виду, географії, сприйнятливості та демографічних даних пацієнтів.

Епідеміологія малярії

Існує 5 видів Plasmodium, які інфікують людину: P. falciparum, P. ovale, P. vivax, P. malariae та P. knowlesi.

40% населення світу щорічно проживає або відвідує ендемічні за малярією регіони:

• P. falciparum діагностується у Західній Африці та країнах Африки на південь від Сахари. Малярія, викликана P. falciparum, призводить до високої захворюваності та летальних наслідків серед видів Plasmodia;
• P. vivax діагностується у Південній Азії, західній частині Тихого океану та Центральній Америці;
• P. ovale та P. malariae діагностується в країнах Африки на південь від Сахари;
• P. knowlesi діагностується у Південно-Східній Азії (Phillips M.A. et al., 2017).

До групи підвищеного ризику входять діти віком молодше 5 років, вагітні та люди, які раніше не хворіли на малярію.

Зі 125 млн мандрівників, які щороку відвідують ендемічні місця, 10 000–30 000 хворіють на малярію і 1% з них помирає від ускладнень хвороби (Buck E. et al., 2023).

Патофізіологія малярії

Зараження малярією відбувається через контакти між людьми, комарами та збудником. Самки комарів змінюються в період яйцекладки, коли відчувають дефіцит білка та рослинної сахарози, необхідні для дозрівання яєць. Отже, вони живляться кров’ю людей і можуть заразити їх після укусу, коли найпростіші інфекційні (з роду Plasmodium) вводяться в кровотік людини.

Самки комарів, що найчастіше зустрічаються в Західній Африці, належать до роду Anopheles Giles. Anopheles gambiae вважає за краще використовувати людську кров для завершення свого гонотрофічного циклу, комар кусає в основному в приміщенні.

Інтенсивність передачі може значно відрізнятися в різних популяціях людини-хазяїна, оскільки потяг переносників до людини-хазяїна відрізняється. Ця мінливість зумовлена різною мікрофлорою організму людини та її реакцією на укуси комарів. Наприклад, комарі надають перевагу запаху інфікованої людини-хазяїна і запаху дітей.

Повний життєвий цикл P. falciparum складається з 10-денного періоду інкубації у переносника і 7–20 днів у людини-хазяїна. Коли найпростіші P. falciparum потрапляють у кровотік людини-хазяїна через слину переносника, найпростіші завершують свій життєвий цикл. Після потрапляння в кровотік людини-хазяїна спорозоїти (безстатеві найпростіші) переміщаються у печінку, де проникають у гепатоцити. У гепатоцитах людини-хазяїна паразит кілька разів ділиться безстатевим шляхом, цей процес відомий як шизогонія.

У результаті гепатоцити руйнуються, вивільняючи мерозоїти, які заражають еритроцити у кровотоці людини-хазяїна. Паразити можуть дивергувати в гаметоцити після повторних поділів еритроцитів (Merveille Koissi Savi et al., 2023).

При активній інфекції мікроорганізми повторно потрапляють у кровотік та проникають у еритроцити. Усередині еритроцитів плазмодії розвиваються з незрілих трофозоїтів або в зрілі трофозоїти, або гаметоцити. Зрілі трофозоїти реплікуються, утворюючи шизонти, порушуючи цілісність клітинної мембрани еритроцитів та призводячи до адгезії ендотелію капілярів та лізису клітин. Пригнічується кровотворення, що призводить до розвитку анемії, виникає потужна спленомегалія.

Інфекції, викликані P. vivax і P. ovale, можуть виявлятися «сплячою шизогонією», коли неактивні внутрішньопечінкові паразити (гіпнозоїти) залишаються до реактивації протягом декількох місяців або років.

При малярії тяжкого ступеня у людини знижується рівень аргініну, оксиду азоту та підвищується активність аргінази у периферичній крові. Фермент аргіназа паразиту може сприяти зниженню рівня аргініну у тяжкохворих пацієнтів, тим самим знижуючи вироблення оксиду азоту. Знижений рівень азоту може призвести до подальшої легеневої гіпертензії (Phillips M.A. et al., 2017).

Причини малярії

Інкубаційний період варіює залежно від виду: 8–11 днів для P. falciparum, 8–17 днів для P. vivax, 10–17 днів для P. ovale, 18–40 днів для P. Malariae (хоча, можливо, до кількох років) та 9–12 днів для P. knowlesi.

Періодичність життєвого циклу Plasmodium викликає у людини озноб, за яким слідує кілька годин лихоманки, потім потовиділення та зниження температури тіла до нормальної (інфекція P. vivax має 48-годинний цикл).

Симптоми малярії

При збиранні анамнезу важливо дізнатися про:

• місцепроживання пацієнта;
• нещодавні поїздки;
• застосування медикаментозної профілактики;
• контакти з хворими на малярію;
• контакти з сільськогосподарськими/дикими тваринами, комахами/членистоногими;
• ВІЛ-статус;
• серповидно-клітинну анемію, інші типи анемії;
• історії попередніх малярійних інфекцій (включаючи успішне чи невдале лікування).

Лихоманка є домінуючим симптомом малярії. Якщо у людини, яка проживає в ендемічному регіоні або нещодавно побувала в ньому, лихоманка триває 7 або більше днів, її необхідно негайно обстежити.

Симптоми у дорослих:

• головний біль;
• нездужання;
• лихоманка;
• слабкість;
• шлунково-кишкові розлади;
• симптоми з боку верхніх дихальних шляхів;
• м’язовий біль;
• при тяжких випадках — жовтяниця, сплутаність свідомості, судоми та потемніння сечі;
• розвиток набряку легень та ниркової недостатності.

Симптоми у дітей:

• лихоманка;
• млявість;
• нездужання;
• нудота, блювання, спазми у животі;
• сонливість;
• більш ймовірний розвиток гепатомегалії, спленомегалії та тяжкої анемії без порушення функції основних органів;
• судоми (60–80%);
• гіпоглікемія;
• супутній сепсис.

Симптоми у вагітних

Клінічні ознаки малярії у період вагітності варіюють від безсимптомних до тяжких залежно від ступеня (неповного) імунітету, якого жінка набула на момент настання вагітності.

У напівімунних вагітних лише деякі інфекції призводять до лихоманки чи інших симптомів. Малярія в період вагітності чинить руйнівний вплив на здоров’я матері. Захворювання на малярію підвищує дитячу смертність, що пов’язано з низькою масою тіла при народженні дитини. Це викликано або затримкою внутрішньоутробного розвитку, або передчасними пологами, або тим і іншим.

Інфекції P. falciparum пов’язані з такими ускладненнями, як анемія матері, низька маса тіла при народженні дитини, викидень, мертвонародження та вроджена малярія. У вагітної у II або III триместр ймовірніший розвиток тяжкої форми малярії з такими ускладненнями, як гіпоглікемія та набряк легень.

Діагностика малярії

Для діагностики малярії рекомендовані:

• лабораторна діагностика (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, коагулограма, бактеріальний посів крові на стерильність, аналіз крові на товсту краплю, загальний аналіз сечі);
• експрес-тестування (Malaria rapid diagnostic tests — RDTs);
• мікрогематокритне центрифугування;
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — для виявлення та видоутворення паразитемії низького рівня;
• рентгенограма грудної клітки;
• у пацієнтів зі зміненим психічним статусом при підозрі на церебральну малярію — визначення рівня лактату у плазмі крові, газів артеріальної крові та люмбальна пункція (Buck E. et al., 2023).

У хворих на малярію у загальному аналізі крові відзначаються тромбоцитопенія у 60–70% випадків та анемія різного ступеня. Анемія більш тяжка у пацієнтів з P. falciparum. Анемія зазвичай помірна при P. vivax та P. malariae через переважну інвазію ретикулоцитів і старих еритроцитів.

Біохімічний аналіз

За результатами біохімічного аналізу крові можна виявити:

• гепатоцелюлярне пошкодження (вторинне стосовно паразитарної інвазії);
• непряму гіпербілірубінемію через гемоліз еритроцитів;
• порушення електролітного балансу (вторинні щодо вивільнення внутрішньоклітинного вмісту);
• супутню дегідратацію та пошкодження нирок (вторинне по відношенню до гломерулярного ушкодження).

Коагулопатія, пов’язана з ризиком кровотечі, діагностується у пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією або дисфункцією печінки.

Загальний аналіз сечі

Протеїнурія, яка вказує на нефротичний синдром.

Мазок крові

Золотим стандартом діагностики малярії є мікроскопічна оцінка пофарбованих по Гімзі товстих і тонких мазків вільно поточної крові з венепункції. Лаборант робить забір крові на мазок крові або мазок периферичної крові (має бути приготовлений з капілярної крові або краплі крові зі зразка крові з ЕДТА (антикоагулянт)). Дослідження з масляною іммерсією необхідно проводити при 100- і 1000-кратному збільшенні, щоб не пропустити паразитемію низького рівня або делікатні кільцеві форми.

Різний мікроскопічний вид інфікованих еритроцитів визначає видоутворення:

• стадія кільця у falciparum виглядає як «фіолетова пляма з тонким кільцем», у vivax — як «пурпурна пляма з деформованим тілом», у P. ovale — як «кільце з великою пурпурною плямою» у P. malariae — як «пурпурна пляма з товстим тілом», а у P. knowlesi — як «фіолетова пляма (або плями) з аморфним товстим кільцем»;
• стадія трофозоїту у P. falciparum виглядає як «велика пляма навколо меншої плями», у P. vivax– як «деформоване коло з розширеною плямою», у P. ovale — як «овальне коло (іноді з невеликими кутами), що містить пурпурову пляму невизначеної форми», у P. malariae — як «стрічкоподібна форма без плями», а у P. knowlesi — як «фіолетова розгалужена пляма»;
• стадія шизонту у P. falciparum не встановлена; у P. vivax виглядає як «невизначені пурпурові плями всередині кола», у P. ovale — як «більше однієї плями всередині овального кола (іноді з невеликими кутами)», у P. malariae — як «розсіяні пурпурові плями навколо більш темної плями», а у P. knowlesi — як «чіткі пурпурові плями, які легко порахувати»;
• стадія гаметоцитів у P. falciparum виглядає як «банан або ковбаса», у P. vivax — як «розширена велика пляма», у P. ovale — у вигляді «ряду плям, що скупчилися», у P. malariae — як «велика забарвлена пляма, яка майже заповнює коло», а у P. knowlesi — як «велика пляма, яка містить маленькі плями» (Buck E. et al., 2023).

Початковий негативний результат мазка не виключає малярію, оскільки інфіковані еритроцити можуть стати внутрішньосудинними секвестрованими. Якщо клінічні підозри на малярію високі, мазки необхідно повторити через 12 і 24 год.

Експрес—тестування (Malaria rapid diagnostic tests — RDTs)

Використовується для діагностики інфекції, викликаної P. falciparum. За допомогою експрес-тестування лікар може виявити паразитарні антигени, багаті на гістидин білок-2, лактатдегідрогеназу та альдолазу.

Обмеження експрес-тестування включають визначення тільки видів P. falciparum, неможливість кількісної оцінки паразитарного навантаження і хибнопозитивні результати, що виникають через декілька тижнів після зараження через персистируючих антигенів в крові.

Мікрогематокритне центрифугування

За допомогою цього методу діагностики виділяються інфіковані еритроцити, лаборант змішує їх з акридином у пробірці для збирання, викликаючи флуоресценцію паразитів.

Лікування малярії

Основними протималярійними препаратами є хлорохін, гідроксихлорохін. Хлорохін та гідроксихлорохін — синтетичні форми хініну. Вони перешкоджають паразитарному метаболізму гемоглобіну та підвищують внутрішньоклітинний рН.

Відповідно до наведених нижче рекомендацій Центрів з контролю захворювання та профілактики (Centers for Disease Control and Prevention, 2019), США, терапія залежить від виду Plasmodium, клінічної стабільності, віку пацієнта та регіональної чутливості до протималярійних препаратів:

• неускладнені інфекції P. falciparum, P. malariae або P knowlesi в регіонах, чутливих до хлорохіну, — навантажувальна доза 600 мг хлорохіну фосфату (для дітей: 10 мг/кг маси тіла), а потім 300 мг (для дітей: 5 мг/кг маси тіла) через 6; 24 та 48 год; або навантажувальна доза гідроксихлорохіну 620 мг (для дітей: 10 мг/кг маси тіла), а потім 310 мг (для дітей: 5 мг/кг маси тіла) через 6; 24 та 48 год;
• неускладнені інфекції, спричинені falciparum, у стійких до хлорохіну або невідомих регіонах — доксициклін 100 мг 1 раз на добу протягом 7 днів (для дітей 2,2 мг/кг маси тіла кожні 12 год), або тетрациклін 250 мг 1 раз на добу протягом 7 днів (діти: 25 мг/кг/добу, розділені на 4 прийоми, протягом 7 днів) або кліндаміцин 20 мг/кг/добу, розділені на 3 прийоми протягом 7 днів (діти: 20 мг/кг/добу, розділені на 3 прийоми, протягом 7 днів); або мефлохін 684 мг (для дітей: 13,7 мг/кг маси тіла) навантажувальна доза з наступним введенням 456 мг (для дітей 9,1 мг/кг маси тіла) кожні 6–12 год, всього 1250 мг (для дітей: всього 25 мг/кг маси тіла);
• неускладнені інфекції vivax або ovale у регіонах, чутливих до хлорохіну, отримують лікування хлорохіном або гідроксихлорохіном, як зазначено вище, щодня протягом 14 днів;
• неускладнені інфекції будь-яких видів у вагітних у регіонах, чутливих до хлорохіну, рекомендовано лікувати хлорохіном або гідроксихлорохіном, як зазначено вище (Buck E. et al., 2023).

Профілактика малярії

Профілактика малярії зосереджена на боротьбі з переносниками хвороби та полягає у запобіганні укусам комарів за допомогою надліжкових сіток, просочених інсектицидами, обробки одягу перметрином та нанесення репелентів на шкіру.

Медикаментозна профілактика

Профілактика хлорохіном тільки в районах із чутливою до хлорохіну малярією: 300 мг перорально 1 раз на тиждень.

Профілактика доксицикліном проводиться у всіх ендемічних зонах: 100 мг перорально, 1 раз на добу. Для дітей віком старше 8 років: 2,2 мг/кг маси тіла, до максимальної дози 100 мг, перорально 1 раз на добу. Протипоказаний дітям віком молодше 8 років і вагітним.

Медикаментозну профілактику хлорохіном або доксицикліном рекомендовано проводити за 1–2 тиж до поїздки в райони, ендемічні за малярією. Потім важливо приймати хлорохін або доксициклін 1 раз на тиждень в той самий день щотижня, перебуваючи в ендемічних районах. Продовжувати приймати хлорохін або доксициклін 1 раз на тиждень ще 4 тиж після виїзду з ендемічних районів.

Вакцинація для дітей, які проживають у країнах Африки та інших регіонах з помірним та високим ступенем передачі хвороби

Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує застосовувати вакцину від малярії у дітей — RTS, S/AS01 (рекомбінантна вакцина проти малярії на білковій основі). Її ефективність коливається не більше 5–50% (Всесвітня організація охорони здоров’я).