Метилмалонова ацидурія

Метилмалонова ацидурія – це генетичне захворювання, що виникає при порушенні обміну амінокислот з розгалуженим ланцюгом. Патологія має аутосомно-рецесивний тип наслідування. Клінічні прояви включають порушення харчування, затримку психомоторного розвитку, неврологічні ускладнення. При несприятливому перебігу відбуваються метилмалонові кризи. Для діагностики виконуються біохімічні дослідження крові та сечі, генетичні тести, методи інструментальної візуалізації мозкових структур. Лікування включає довічну дієтотерапію, препарати, що дозволяють коригувати обмін речовин.

Вперше симптоми метилмалонової ацидурії (ацидемії) описані 1967 р. лікарем В.Г. Оберхольцер, а генетичні мутації, що лежать в основі порушень, були виявлені в 1975 р. Поширеність патології у світі становить, за різними даними, від 1:48000 до 1:61000. Значних статевих чи етнічних відмінностей у структурі хворих не встановлено. У сучасній генетиці виділяють дві форми метилмалонової ацидурії: В12-залежну та В12-резистентну, які зустрічаються з однаковою частотою.

При класичній формі спостерігається часткова або повна мутація гена метималоніл-КоА мутази (MUT) у локусі 6р21 на короткому плечі 6-ї хромосоми. Також типові порушення амінокислотного обміну виникають при дефекті генів аденозилкобаламіну (MMAA, MMAB), метилмалоніл-КоА-епімерази (MCEE), дефекті рецептора транскобаламіну. У таких випадках відповідно пошкоджено локуси 4q31.1-q31.2, 12q24, 2р13.3, 19p13.2.

Метилмалонова ацидурія успадковується за аутосомно-рецесивним типом: за наявності обох клінічно здорових батьків генного дефекту ризик народження хворої дитини становить 25%. Якщо батько або мати мають симптоматику захворювання, ймовірність його прояву у дитини зростає до 50%.

У механізмі розвитку метилмалонової ацидурії основну роль грає порушення розщеплення амінокислот валіну, треоніну, ізолейцину та метіоніну, а також патології обміну холестерину, жирних кислот з непарною кількістю атомів вуглецю в молекулі. Ці речовини є попередниками близько 50% пропіонатів, що утворюються в організмі.

Накопичення токсичних сполук відбувається при дефіциті ферментів пропіоніл-КоА карбоксилази та метилмалоніл-КоА мутази, які в нормі перетворюють пропіоніл-КоА до сукциніла-КоА – субстрату циклу Кребса. Підвищення ниркової екскреції пропіонілкарнітину пов’язане з вторинним дефіцитом карнітину. В результаті у хворого наростають метаболічний кетоацидоз, гіперамоніємія, гіпергліцинемія, гіпоглікемія.

При неонатальній формі клінічна картина спадкового варіанта ацидемії формується у перші 2-4 тижні життя дитини, а при дитячій формі – у віці 1-3 місяці. Основні симптоми включають повторні напади блювання, мляве смоктання та повну відмову від їжі, патологічну млявість та сонливість дитини. Через кілька тижнів батьки помічають, що немовля не набирає ваги або навіть худне.

Неврологічні порушення проявляються гіпотонією, гіперрефлексією, появою патологічних рефлексів. Зрідка виникають судоми, у тяжких випадках можливий коматозний стан. Для метилмалонової ацидурії характерні часті респіраторні та шлунково-кишкові інфекції, у старшому віці спостерігається затримка психомоторного розвитку. Половина хворих стикається з атрофією зорових нервів, 30% пацієнтів страждають на кардіоміопатію.

Метилмалонова ацидурія відноситься до тяжких захворювань. При несвоєчасній діагностиці та пізньому початку лікування смертність становить до 40% у перший рік життя пацієнтів. Внаслідок тривалого токсичного ураження ЦНС найчастіше виявляються розумова відсталість, спастичний тетрапарез, резистентна симптоматична епілепсія, також описані випадки внутрішньочерепних крововиливів. Часто виникають тубулоінтерстиціальний нефрит, еритематозний дерматит.

Найнебезпечнішим наслідком хвороби вважається метилмалоновий криз, що розвивається при недотриманні дієти, на тлі інтеркурентних інфекцій, фізичних чи психоемоційних перевантажень. Він супроводжується тяжким ацидозом, енцефалопатією, масивною інтоксикацією організму пропіоновими похідними. За відсутності своєчасної медичної допомоги існує висока ймовірність смерті.

Клінічні ознаки метилмалонової ацидурії неспецифічні, подібні до інших важких станів дитячого періоду. У постановці правильного діагнозу допомагає ретельне вивчення сімейного анамнезу. Для верифікації порушень амінокислотного метаболізму призначається дитині лабораторно-інструментальне обстеження, до якого включаються:

• Тандемна мас-спектрометрія. Високоточний аналіз використовується, щоб визначити підвищений рівень пропіонілкарнітину в крові, виявити надмірну екскрецію метилмалонової кислоти, 3-гідроксипропіонової кислоти та пропіонілгліцину із сечею.
• Генетичне тестування. Для підтвердження метилмалонової ацидурії виконується молекулярно-генетичне дослідження, за допомогою якого виявляються патогномонічні мутації MUT, MMAA, MCEE. За показаннями тести доповнюються дослідженням культури шкірних фібробластів.
• Нейровізуалізація. КТ чи МРТ мозку необхідні встановлення причини нервово-психічних порушень. За наслідками дослідження діагностується кортикальна атрофія, розширення церебральних шлуночків, затримка процесів мієлінізації.
• Додаткова діагностика. При симптомах соматичних ускладнень метилмалонової ацидемії рекомендовано рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія, ехокардіографія. Також проводиться УЗД органів черевної порожнини, УЗД нирок та сечового міхура.

Етіотропна терапія метилмалонової ацидурії поки що не розроблена. Лікування починається з дієтотерапії: обмеження білкових продуктів у раціоні або годування спеціальними сумішами (у дитячому віці), зменшення масової частки жирів. Для корекції протеїнового обміну рекомендовано готові амінокислотні склади, які не містять ізолейцину, валіну, треоніну. Також призначаються лікарські засоби:

• Вітамін В12. При В12-залежній формі ацидурії він дає добрий результат, сприяє зниженню числа токсичних метаболітів у крові. Використовуються активні форми речовини: гідроксикобаламін, метилкобаламін, кобамамід.
• Карнітін. Левокарнітин у великих дозах пов’язує токсичний пропіоновий радикал, посилює його виведення з організму із сечею, нормалізує енергетичний баланс.
• Антибіотикотерапія. Враховуючи, що 25% пропіонатів синтезуються у кишечнику за участю патогенних бактерій, за особливими показаннями застосовуються кишкові антисептики, антибіотики у вікових дозах.

При метилмалоновому кризі потрібна екстрена медична допомога. У період погіршення стану продовжується дієтотерапія, доповнена збільшеними дозуваннями левокарнітину, гліцину. Коригування калорійності раціону проводиться вуглеводними розчинами. Щоб усунути метаболічний ацидоз, вводяться лужні розчини з гідрокарбонатом натрію.

При довічному дотриманні дієти, регулярному диспансерному спостереженні, своєчасному усуненні криз прогноз сприятливий. Однак через складність діагностики, зневагу до лікарських рекомендацій нерідкі летальні випадки захворювання. Профілактика полягає у пренатальній діагностиці метилмалонової ацидурії, медико-генетичному консультуванні сімей з обтяженою спадковістю.