Міастенія гравіс

Міастенія гравіс (МГ) — що це?

МГ — це аутоімунне захворювання, що вражає нервово-м’язові з’єднання (НМЗ) скелетних м’язів.

Класичний прояв — це загальна слабкість. Слабкість може бути генералізованою або локалізованою, виражена швидше проксимально, ніж дистально, часто уражає м’язи очей з диплопією та птозом (очна форма МГ). Характер ураження: зазвичай симетрично, за винятком ураження очей, яке часто буває помітно асиметричним і охоплює кілька м’язів очей. Вираженість слабкості зазвичай підвищується при фізичних навантаженнях і повторюваних навантаженнях на м’язи (втома) і змінюється протягом доби і день у день, часто при майже нормальній м’язовій силі вранці.

Враховуючи щорічну захворюваність 8–10 випадків на 1 млн осіб та поширеність 150–250 випадків на 1 млн, МГ є основним захворюванням, яке вражає НМЗ (Nils E.G., 2016).

МГ частіше діагностують у жінок віком молодше 40 років і у чоловіків віком старше 50 років. Дитячу MГ досить рідко діагностують у західних популяціях, але вона поширена в азійських країнах, із залученням близько 50% пацієнтів віком молодше 15 років. Зазвичай проявляється симптомами слабкості екстраокулярних м’язів (Suresh A.B. et al., 2023).

Міастенічний синдром Ламберта — Ітона та нейроміотонія характеризуються дисфункцією скелетних м’язів. Вроджені міастенічні синдроми та стани, зумовлені токсинами (наприклад ботулізм), також можуть впливати на нервово-м’язові сполуки та призводити до м’язової слабкості.

Причини розвитку МГ

МГ виникає у генетично схильних людей. До провокуючих факторів відносяться інфекції, імунізація, операції та прийом лікарських засобів (аміноглікозиди, фторхінолони, блокатори бета-адренорецепторів, нервово-м’язові блокатори), спека, емоційний стрес, період вагітності та загострення хронічних захворювань.

Аутоімунна реакція

До білків, що беруть участь у НМЗ, проти яких виробляються аутоантитіла, належать нікотинові рецептори ацетилхоліну (nicotinic acetylcholine receptors — n-AChR), специфічна кіназа для м’язів (muscle-specific kinase — MuSK) і ліпопротеїн-споріднений білок (lipoprotein-related protein 4 – LPR4). Білковий комплекс Agrin-LRP4-MuSK необхідний для формування та підтримки НМЗ, для кластеризації AChR.

При МГ ці антитіла пошкоджують нервові клітини, блокують або атакують рецептори ацетилхоліну, внаслідок чого м’язи не можуть реагувати на ацетилхолін та скорочуватися. Це призводить до м’язової слабкості.

Точна причина цієї аутоімунної реакції не з’ясована. Згідно з даними Асоціації м’язової дистрофії (Muscular Dystrophy Association — MDA), певні білки вірусів або бактерій можуть призводити до імунних реакцій, зумовлюючи розвиток МГ.

Порушення роботи загрудинної залози (тимуса)

Загрудинна залоза зазвичай росте до статевого дозрівання і бере участь у контролі здорових імунних функцій протягом усього життя. Після статевого дозрівання залоза зменшується в розмірі. У багатьох хворих на МГ загрудинна залоза залишається великого розміру.

Також можливий розвиток доброякісних або ракових пухлин загрудинної залози, що може завадити виробленню найважливіших імунних клітин. Збільшена загрудинна залоза також виробляє антитіла, що блокують ацетилхолін.

Близько 75% людей з МГ мають порушення загрудинної залози (гіперплазія тимусу), крім того, у близько 10% пацієнтів з МГ діагностують тимому, яка бере участь у виробленні аутоантитіл.

Вік

Близько 10–15% випадків МГ розвивається в дитячому віці. Найчастіше МГ діагностують у жінок віком молодше 40 років і чоловіків віком старше 60 років.

У новонароджених також може розвинутися тимчасовий стан, який називається «неонатальною міастенією». Це відбувається, коли у матері діагностовано МГ і вона передає антитіла плоду. Однак неонатальна міастенія відрізняється від МГ. Це тимчасове явище, що триває близько 2–3 міс після пологів.

Класифікація МГ

Залежно від клінічних особливостей та типу задіяних антитіл МГ можна розподілити на підгрупи.

Класифікація підтипів МГ:

• МГ з раннім початком: вік початку захворювання молодше 50 років з гіперплазією тимусу, частіше у жінок;
• МГ з пізнім початком: вік початку захворювання старше 50 років з атрофією тимусу, переважно у чоловіків;
• МГ із тимомою (10–15%);
• МГ з антитілами до MuSK;
• очна МГ: симптоми лише з боку періокулярних м’язів;
• МГ без виявлених антитіл AChR і MuSK.

Клінічна класифікація Американського фонду міастенії гравіс (Myasthenia Gravis Foundation of America – MGFA) виділяє 5 основних класів MГ залежно від клінічних особливостей та тяжкості захворювання. Кожен клас має різні прогнози чи реакцію на терапію:

• I: слабкість м’язів очей, закриття очей;
• II: легка слабкість інших м’язів тіла, крім м’язів очей; слабкість очних м’язів будь-якого ступеня тяжкості;
• IIa: слабкість кінцівок, осьових м’язів або обох. Найменшою мірою можуть також залучатися орофарингеальні м’язи;
• IIb: слабкість ротоглоткових та дихальних м’язів або обох. У процес можуть залучатися кінцівки, осьові м’язи;
• III: помірно залучаються м’язи, відмінні від м’язів очей. Пацієнти можуть відзначати слабкість м’язів очей будь-якого ступеня тяжкості;
• IIIa: переважно охоплені кінцівки, осьові м’язи. Ротоглоткові м’язи можуть бути залучені меншою мірою;
• IIIb: переважно залучено орофарингеальні, дихальні м’язи або обидва. Кінцівки, осьові м’язи або й ті та інші можуть мати менше або рівне ураження;
• IV: виражена слабкість уражених м’язів. Можна встановити слабкість м’язів очей будь-якого ступеня тяжкості;
• IVa: переважно залучені кінцівки, осьові м’язи або ті та інші. Ротоглоткові м’язи можуть бути залучені меншою мірою;
• IVb: переважно залучені ротоглоткові, дихальні м’язи або ті та інші. Найменше або рівне ураження кінцівок, осьових м’язів. Пацієнти потребують харчування через зонд без інтубації;
• V: передбачає інтубацію зі штучною вентиляцією легень або без неї, за винятком випадків, коли вона використовується під час звичайного післяопераційного ведення (Suresh A.B. et al., 2023).

Симптоми МГ

Відмінною клінічною особливістю МГ є коливаюча м’язова слабкість, яка варіює за ступенем тяжкості, вираженість якої збільшується при фізичному навантаженні і зменшується в стані спокою.

При зборі анамнезу пацієнтів слід розпитувати про час появи симптомів, коли вони зазвичай виникають, а також про поліпшення стану в спокої. Важливо звернути увагу на незначні ознаки: кашель після ковтання, захриплість голосу, легку стомлюваність під час підйому сходами, а також помилки при письмі або наборі тексту.

До найчастіших симптомів належать такі:

• слабкість екстраокулярних м’язів: діагностують у близько 85% пацієнтів при першому зверненні. Загальні скарги пацієнтів включають диплопію, птоз. Ці симптоми можуть прогресувати та призводити до розвитку генералізованої МГ з ураженням бульбарних, осьових м’язів та м’язів кінцівок у 50% пацієнтів через 2 роки після початку захворювання;
• бульбарна м’язова слабкість: може бути початковим проявом у 15% пацієнтів і зумовлює розвиток таких симптомів, як утруднення жування або часту задуху, дисфагію, захриплість голосу та дизартрію. Ураження м’язів обличчя призводить до невиразного обличчя, а ураження м’язів шиї призводить до синдрому опущеної голови;
• слабкість кінцівок: зазвичай частіше уражуються проксимальні м’язи, ніж дистальні, при чому верхні кінцівки сильніше, ніж нижні;
• міастенічний криз: розвивається через ураження міжреберних м’язів та діафрагми та потребує невідкладної медичної допомоги.

Діагностика МГ

Діагноз МГ підтверджується поєднанням відповідних симптомів та ознак, а також позитивним тестом на специфічні аутоантитіла. Антитіла проти рецепторів ацетилхоліну, специфічної для м’язів кінази та білка, пов’язаного з ліпопротеїновими рецепторами (LRP4), специфічні та чутливі при МГ (Nils E.G., 2016).

У разі відсутності антитіл діагноз можна підтвердити за допомогою нейрофізіологічних тестів та характерної відповіді на терапію. Підтвердженням діагнозу є тест із пакетом з льодом, що призводить до розвитку птозу.

Серологічні тести

Тест на антитіла до AChR дуже специфічний і підтверджує діагноз у пацієнтів із класичними клінічними проявами. Антитіла до AChR відзначають у пацієнтів із генералізованою МГ та лише у 50% пацієнтів із чистою очною МГ. В інших пацієнтів, близько 5–10%, діагностують антитіла до MuSK.

Лише в кількох спорадичних випадках в одного й того самого пацієнта відзначають антитіла до AchR і MuSK. У 3–50% пацієнтів, що залишилися, серонегативних до будь-якого з цих антитіл, часто діагностують антитіла до LRP4. Антитіла до поперечно-смугастих м’язів виявляють у 30% пацієнтів із МГ.

Електрофізіологічні тести

Тест повторюваної нервової стимуляції (ПНС) та електроміографія одного волокна (ЕМОВ). Обидва тести оцінюють затримки провідності НМЗ. Перед проведенням цих тестів зазвичай здійснюють рутинні дослідження нервової провідності, щоб визначити функціонування нервів та м’язів.

Тест ПНС робиться шляхом стимуляції нерва частотою 2–3 Гц. Повторна нервова стимуляція зменшує кількість ацетилхоліну в НМЗ і призводить до низького збудливого постсинаптичного потенціалу (ЗПСП). Зниження ЗПСП на 10% і більше між 1-м та 5-м стимулами є діагностичною ознакою МГ.

ЕМОВ (найчутливіший тест): проводиться шляхом запису потенціалу дії (ПД) окремих м’язових волокон. При ЕМОВ одночасно записується ПД від 2 м’язових волокон, що іннервуються одним мотонейроном. Різниця між часом виникнення цих 2 ПД називається «тремтінням». У МГ «тремтіння» підвищиться через зниження передачі НМЗ. Це найбільш чутливий серед діагностичних тестів МГ.

Тест з едрофонієм (тенсилоном): едрофоній є інгібітором ацетилхолінестерази короткої дії, який підвищує доступність ацетилхоліну в НМЗ. Тест рекомендований при очній МГ, коли неможливо провести електрофізіологічне тестування. Препарат вводять внутрішньовенно та спостерігають за станом пацієнта, зміною симптомів птозу або диплопії. Чутливість методу діагностики МГ становить 71–95%.

Тест з льодом

Якщо тест на едрофоній протипоказаний, можна провести тест із льодом. Для цього необхідно прикласти до ока пакет із льодом на 2–5 хв. Потім проводиться оцінка будь-якого зменшення вираженості птозу. Цей тест не можна використовувати з метою оцінки екстраокулярних м’язів. Чутливість тесту понад 80% та специфічність близько 100%. Важливо не залишати пакет з льодом більш ніж на 2 хв, оскільки тест стає все більш некомфортним для пацієнта, а зниження температури м’язових волокон нижче 22 °C знижує скорочувальну силу м’яза, що може призвести до помилково-негативних результатів.

Тест Біфанга

Пацієнта просять щільно стиснути повіки на 5–10 с, що сприяє розслабленню м’язів, що піднімають верхню повіку, а також активно їх гальмує. Крім того, це може призводити до стомлення кругових м’язів ока, які відповідають за закриття очей. Потім пацієнт розплющує очі й фіксує погляд на цілі прямо перед собою, утримуючи його нерухомим. У цей момент можна виявити минуще зменшення вираженості птозу повік, оскільки м’яз, що піднімає повіки, більш розслаблений, ніж круговий м’яз ока (останній відповідає за закриття очей). Якщо це станеться, тест вважається позитивним.

Тест Сімпсона

При тривалому погляді догори птоз зазвичай тимчасово посилюється. Хворого просять утримувати погляд максимально вгору протягом 1–2 хв і спостерігають за поведінкою повік. Поява або збільшення вираженості птозу повік вказує на позитивну пробу. Також може відзначатися диплопія через зовнішню втому очних м’язів.

Ознака посмикування повік Когана

Складається з короткого руху повік, що втягується після того, як очі раптово повертаються у вихідне положення після погляду донизу. Повіка ненадовго стискається, стаючи більш відкритою, ніж у вихідному положенні, на дуже короткий період, а потім повертається у стан спокою.

Для міастеників характерний асиметричний птоз повік, який частково компенсується асиметричним скороченням лобового м’яза, що піднімає іпсилатеральну брову. Під час спроби посміхнутися відбувається скорочення середньої частини верхньої губи та горизонтальне стиснення кутів рота без природного вигину вгору, що призводить до посмішки «зневаги», так званої міастенічної посмішки (de Estephan E.P. et al., 2022).

Візуалізація

Комп’ютерна томографія (КТ) або магнітно-резонансна томографія (МРТ) грудної клітки повинна виконуватися пацієнтам з діагнозом МГ для виявлення тимоми. У випадках, коли виявлено чисту очну МГ, необхідно виконати МРТ орбіт і головного мозку для оцінки будь-яких локалізованих масових уражень.

МГ зазвичай співіснує з іншими аутоімунними захворюваннями, тому рекомендується тестування на антинуклеарні антитіла, ревматоїдний фактор (РФ) та функції щитовидної залози (Suresh A.B. et al., 2023).

Лікування МГ

Основою лікування МГ є інгібітори ферменту холінестерази та імунодепресанти. При симптомах, резистентних до основних методів терапії або які потребують швидкого усунення (міастенічний криз), можна використовувати плазмаферез або введення внутрішньовенних імуноглобулінів.

Терапія 1-ї лінії МГ:

• піридостигмін: початкова доза — 60 мг кожні 6 год під час неспання, підтримуюча доза — 60–120 мг кожні 3–8 год під час неспання;
• преднізон: режим швидкої індукції: 60–100 мг на добу протягом 2–4 тиж; режим повільного титрування: 10 мг на добу, підвищення на 10 мг кожні 5–7 днів до 60–100 мг 60–100 мг на добу з подальшим повільним зниженням дози через день;
• тимектомія.

Терапія 2-ї лінії:

• азатіоприн (одноразова ранкова доза — 50 мг. Підвищувати на 50 мг кожні 2–4 тиж; цільова доза 2–3 мг/кг/добу);
• циклоспорин (початкова доза — 100 мг 2 рази на добу. Цільова доза 3–6 мг/кг/добу, розподілена на 2 щоденні прийоми);
• внутрішньовенний імуноглобулін (початкова доза — 2 г/кг маси тіла, розподілені на 2–5 днів; підтримуюча доза — 0,4–1 г/кг маси тіла кожні 4 тиж; рекомендовано з часом знижувати дозу).

Терапія 3-ї лінії:

• метотрексат (початкова доза — 10 мг/тиж. Рекомендовано підвищення на 2,5 мг кожні 2 тиж, до 20 мг/тиж);
• мофетилу мікофенолат (початкова доза — 500 мг 2 рази на добу, підтримуюча доза — 1000–1500 мг 2 рази на добу);
• плазмаферез (1 об’єм плазми крові замінюється за процедуру; рекомендовано 5 процедур за добу).

Терапія 4-ї лінії: ритуксимаб (початкова доза — 375 мг/мм² щотижня протягом 4 тиж; підтримуюча доза — 750 мг/мм² вводять 2 рази з інтервалом 2 тиж. При необхідності цикл можна повторити через 6 міс).

Терапія 5-ї лінії: циклофосфамід (початкова доза — 0,5-1 г/м² внутрішньовенно; 0,5–1 г/м² внутрішньовенно — щомісячна підтримувальна доза протягом 6 міс; рекомендовано коригувати дозу залежно від мінімальної кількості нейтрофілів у плазмі крові) (Clin N., 2019).

Прогноз МГ

Наявність птозу та диплопії на початку захворювання має більш високу ймовірність вторинної генералізації порівняно з птозом чи диплопією окремо. У пацієнтів із супутнім аутоімунним захворюванням виявили підвищений рівень розвитку рецидивів МГ після терапії (Suresh A.B. et al., 2023).