Немалінова міопатія

Немалінова міопатія – група генетично різнорідних спадкових міопатій, загальним патогістологічним проявом яких є утворення у м’язовій тканині ниткоподібних структур, що відбилося в назві патології (від грецького Nema – нитка). Симптоми різних форм стану можуть значно відрізнятися за своєю виразністю – можливі гіпотонія м’язів, м’язова слабкість (у тому числі дихальних та мімічних м’язів), аномалії розвитку скелета (сколіози, видовжена форма черепа, ущелини твердого піднебіння). Діагностика ґрунтується на оцінці статусу хворого, вивченні біоптату м’язової тканини, молекулярно-генетичних дослідженнях. Специфічного лікування не існує, використовується підтримуюча та симптоматична терапія.

Немалінові міопатії (NEM) – сукупність генетичних патологій зі подібними клінічними проявами, які характеризуються вираженим порушенням структури м’язової тканини з формуванням у ній аномальних ниткоподібних чи паличкоподібних структур. Вперше захворювання було описано в 1963 році двома незалежними групами дослідників під керівництвом Д. Шая і П. Конена, в наступні роки було виявлено безліч генетичних різновидів даного стану. Залежно від гена та мутації в ньому, немалінова міопатія може мати як аутосомно-домінантний, так і аутосомно-рецесивний характер спадкування. Зустрічаність патології на сьогоднішній день не визначена, але, на думку багатьох лікарів-генетиків, вона є однією з найпоширеніших вроджених міопатій – іноді вказуються цифри 1:50 000. При цьому достовірно визначити етіологію немалінової міопатії (відповідальний за її розвиток ген та характер його дефекту) вдається лише у половині випадків, що свідчить про незавершеність вивчення цього захворювання.

Причиною розвитку немалінової міопатії є генетичні дефекти, що призводять до формування аномальних форм структурних білків м’язової тканини – переважно саркомірних протеїнів. Внаслідок цього порушуються процеси скорочення м’язів, а також, у ряді випадків, та їх формування, що призводить до появи вроджених форм цього стану. На сьогоднішній день вдалося ідентифікувати сім генів, мутації яких відповідальні за розвиток немалінової міопатії, проте, як було зазначено вище, вони зумовлюють лише половину випадків захворювання. Крім того, існує форма патології з відстроченим початком, яка вражає в основному дорослих людей – але, як показали докладніші дослідження, вона обумовлена ​​набутими аутоімунними порушеннями, а не генетичними факторами.

Крім класифікації, створеної на основі даних сучасної генетики, немалінова міопатія також поділяється за своїми фенотиповими проявами на вроджену (типову, проміжну та важку різновиди) та ювенільну форми. Взаємозв’язок цих двох систем класифікації досить умовна – різні мутації одного і того ж гена можуть призводити до розвитку важких і типових вроджених форм або ювенільного різновиду захворювання.

NEM-1 – Форма немалінової міопатії, обумовлена ​​мутацією гена TPM3, розташованого на 1-й хромосомі, реєструється приблизно в 2-3% випадків патології. Ген кодує один із ланцюгів повільного альфа-тропоміозину – структурного білка м’язової тканини. До немалінової міопатії можуть наводити різні мутації даного гена з різним типом успадкування. Аутосомно-домінантні дефекти стають причиною розвитку ювенільної форми захворювання, а аутосомно-рецесивні характеризуються вродженим тяжким перебігом патології.

NEM-2 – найпоширеніший варіант немалінової міопатії, що становить приблизно половину всіх генетично ідентифікованих випадків даного захворювання. Викликається дефектом гена NEB, який локалізований на 2 хромосомі і кодує гігантський білок небулін. Останній функціонально пов’язаний із тонкими (актиновими) нитками м’язового волокна. Мутації гена NEB призводять до немалінової міопатії виключно вродженого характеру з типовим або тяжким перебігом.

NEM-3 – друга за поширеністю форма немалінової міопатії, що реєструється у 20-25% випадків захворювання з певною етіологією. Причиною цієї форми стають мутації гена ACTA1, розташованого на 1 хромосомі. Продуктом його експресії є альфа-актин кістякових м’язів, один із найважливіших структурних компонентів м’язової тканини. Виявлено понад 180 типів мутацій даного гена, що призводять до найрізноманітніших форм немалінової міопатії з різним характером спадкування, здебільшого – з вродженими порушеннями. Частина генетичних дефектів ACTA1 є спонтанними мутаціями, що виникають de novo, тому іноді можлива зародкова мозаїчність.

NEM-4 – Різновид немалінової міопатії, що становить приблизно 3-4% всіх випадків даного захворювання. Обумовлена ​​дефектом гена TPM2, локалізованого на 9-й хромосомі і кодує бета-тропоміозин, що входить до групи саркомерних протеїнів. Мутації цього гена найчастіше передаються аутосомно-домінантним механізмом, є вказівки на можливість спонтанного пошкодження гена. Цей генетичний дефект проявляється вродженим типовим різновидом немалінової міопатії.

NEM-5 – Форма немалінової міопатії, що діагностується виключно в закритих релігійних громадах аміш, де зустрічання цього захворювання досягає 1:500. Викликається мутацією гена TNNT1, який розташовується на 19-й хромосомі та відповідає за білок під назвою повільний тропонін Т. Такі генетичні порушення призводять до тяжкої вродженої форми немалінової міопатії з аутосомно-рецесивним механізмом спадкування.

NEM-6 – рідкісний та маловивчений різновид немалінової міопатії, який, ймовірно, викликається мутацією гена KBTBD13, локалізованого на 15-й хромосомі. Достовірно невідомо, який саме білок кодує цей ген, тому його роль етіології даного захворювання ставиться під сумнів деякими дослідниками. Припускають, що його дефекти є причиною аутосомно-домінантної немалінової міопатії з легким перебігом та розвитком у дитячому віці (ювенільний різновид).

NEM-7 – також рідкісна форма немалінової міопатії, яка була описана лише в однієї сім’ї у 2007 році. Зумовлена ​​дефектом гена CFL2, розташованого на 14-й хромосомі, продуктом його експресії є білок кофілін-2 (м’язовий кофілін), який бере активну участь у підтримці стабільного стану актинових ниток. Мутації CFL2 призводять до вродженої типової форми захворювання з аутосомно-рецесивним характером спадкування.

За своїми клінічними проявами всі випадки немалінової міопатії поділяються на дві групи – вроджену (яка, у свою чергу, ділиться на типову, проміжну та важку) та ювенільну, для якої характерна поява перших симптомів у дитячому (8-13 років) віці. Вроджений різновид зустрічається набагато частіше, може мати як аутосомно-домінантний, так і рецесивний механізм успадкування, тоді як ювенільний практично завжди буває лише аутосомно-домінантним. Хворі на немалінову міопатію вродженого типу мають характерний зовнішній вигляд – витягнуте обличчя з бідною мімікою, відкритий рот, подовжений череп.

Типовий (помірний) різновид є найбільш поширеним, супроводжується міотонією, утрудненням при годівлі, антигравітаційними рухами. Порушення дихання при цій формі немалінової міопатії виражені незначно, зазвичай зводяться до зниженої вентиляції легенів ночами. Слабкість кістякових м’язів в основному має проксимальний характер, прогресує вкрай повільно, у ряді випадків хворі здатні пересуватися на милицях або ходити за допомогою оточуючих.

Проміжний різновид вродженої немалінової міопатії є більш тяжкою формою захворювання. Вона характеризується наявністю всіх перелічених вище порушень, які при цьому мають тенденцію до прогресування, можливі навколосуглобові ретракції, викривлення хребта. Зазвичай до 6-7 років хворі на цю форму немалінової міопатії повністю втрачають можливість пересуватися без інвалідного крісла, а до 10-12 років – самостійно дихати, що призводить до летального результату. Тяжка форма немалінової міопатії проявляється різко вираженою міопатією в неонатальному періоді, утрудненням ковтання та ссання, у ряді випадків сильно страждає дихальна мускулатура. Летальний результат настає у перші місяці життя через дихальну недостатність чи респіраторну інфекцію.

Ювенільна форма немалінової міопатії нічим себе не виявляє у перші роки життя дитини, симптоми захворювання виникають у 8-13 років. Як правило, виявляється м’язова слабкість, що вражає як дистальні, так і проксимальні групи м’язів, поступово вона прогресує, досягаючи максимальної виразності до 20 років. У ряді випадків хворі на ювенільну форму немалінової міопатії повністю втрачають можливість ходити, але на відміну від вроджених різновидів патології у них відсутня поразка дихальної, мімічної та жувальної мускулатури.

Основними методами діагностики немалінової міопатії є вивчення спадкового анамнезу пацієнта, гістологічне дослідження м’язової тканини, електроміографія та молекулярно-генетичні дослідження. В анамнезі хворого можуть визначатись випадки захворювання у родичів, відсутність таких прикладів вказує на спорадичний характер мутації. Патогістологічні зміни в м’язовій тканині зводяться до наявності в саркоплазмі волокон ниткоподібних включень – при цьому вони можуть іноді не визначатися в м’язах немовлят навіть при вроджених формах захворювання і з’являтися у старшому віці. Іноді при немалінової міопатії може виявлятись також неоднорідність товщини м’язових волокон та їх часткове руйнування. Електроміографія при цьому захворюванні має ознаки характерної «міопатичної тріади» – зменшення амплітуди та тривалості потенціалів дії у поєднанні з їхньою поліфазністю. За допомогою досягнень сучасної генетики можна визначити деякі форми немалінової міопатії – зумовлені мутаціями генів NEB, ACTA1 та TPM2.

Специфічного лікування немалінової міопатії не існує, використовують підтримуючу терапію, лікувальну фізкультуру, гімнастику для збереження хоча б мінімальної активності м’язів та запобігання суглобовим контрактурам. При порушенні дихання застосовують примусову вентиляцію легень, харчування немовлят у разі порушень ковтання чи ссання здійснюють через назогастральний зонд. Якщо викривлення хребта або інші скелетні порушення можуть збільшити стан хворого, вдаються до допомоги хірургів-ортопедів.

Прогноз та профілактика немалінової міопатії

У більшості випадків вроджених різновидів немалінової міопатії прогноз захворювання несприятливий – у хворих є високий ризик розвитку дихальної недостатності або респіраторної інфекції, що може призвести до смерті. Особи з типовою формою патології можуть при адекватному догляді прожити до дорослого віку, розумовий та психічний розвиток при цьому генетичному захворюванні не страждає. Набагато сприятливіший прогноз у ювенільної немалінової міопатії – життєво важливі групи м’язів при цьому типі патології не уражаються. Проте переважна більшість хворих рано чи пізно виявляються прикутими до інвалідного крісла. Особам з будь-якою формою немалінової міопатії дуже важливо стежити за своєю дихальною системою та своєчасно лікувати будь-які інфекційні процеси у легенях.