Почечный тубулярный ацидоз

Почечный тубулярный ацидоз – это разновидность тубулопатии, которая сопровождается дисбалансом электролитов из-за сбоя экскреции ионов водорода (I), нарушением обратного всасывания бикарбонатов (II), аномальной продукцией альдостерона или взаимодействия с ним (IV). Тип III встречается казуистически редко. Течение может быть бессимптомным или с проявлениями электролитных расстройств: слабостью, тошнотой, костными деформациями. Диагностика почечной ацидемии базируется на измерениях рН мочи и электролитов, данных генетических анализов, УЗИ. Лечение предполагает восстановление кислотно-щелочного баланса: ощелачивающие средства, устранение гипо- гиперкалиемии и пр.

Почечный канальцевый ацидоз (RTA, тубулярный, трубчатый, ацидоз почечных канальцев) определяется нефрологами как синдром, при котором нарушается выведение ионов водорода или реабсорбция фильтрованного бикарбоната, что приводит к хроническому метаболическому нарушению гомеостаза с гипохлоремией. Наиболее распространенным вариантом является генерализованный тип заболевания, второе место занимает поражение дистальных канальцев нефронов, форма с патологией проксимальных канальцев встречается реже. Точный уровень заболеваемости отследить сложно, поскольку латентные формы часто не распознаются. Наследственные почечные тубулопатии встречаются реже приобретенных.

Основная причина патологии – утрата способности почек подкислять мочу. Существует множество состояний, которые вызывают ацидоз почечных канальцев, при одних заболеваниях поражаются дистальные отделы, при других – проксимальные, иногда патология носит сочетанный характер или вызывается рядом нарушений, связанных с альдостероном. Характерными причинами для каждого типа являются:

• Первый (классический). При врожденных состояниях кислотно-щелочное равновесие изменяют мутации генов ATP6V1B1, ATP6V0A4 S1C4A, что инициирует дистальный почечный тубулярный ацидоз (синдром или болезнь Батлера-Олбрайта). Вторичная форма становится результатом приема лекарств, трансплантации почек и некоторых заболеваний (серповидноклеточной анемии, системной красной волчанки, синдрома Шегрена). Медуллярная губчатая почка, цирроз и хроническая обструктивная уропатия также рассматриваются как потенциальные триггеры.
• Второй (проксимальный). Проксимальный почечный канальцевый ацидоз сопровождает синдром Фанкони, нефропатию на фоне множественной миеломы, как осложнение развивается при длительном приеме ацетазоламида, сульфонамидов, ифосфамида, тетрациклина. Реже имеет другую этиологию: дефицит витамина Д, хроническую гипокальциемию с вторичным гиперпаратиреозом, ряд наследственных патологий: непереносимость фруктозы, окулоцереброренальный синдром, цистиноз.
• Четвертый (обобщенный, генерализованный). Почечный тубулярный ацидоз обусловлен дефицитом альдостерона или нарушением его взаимодействия с рецепторами. Как первопричину нарушения рассматривают прием калийсохраняющих диуретиков, циклоспорина, гепарина, других препаратов. Из нефрологических заболеваний тубулопатию провоцируют ХБП, хронический интерстициальный нефрит, ВИЧ-инфекция с поражением почек, в урологии – все ситуации, связанные с обструкцией мочевыводящих путей. Тубулярный почечный ацидоз (IV) вызывает аутоиммунная дисфункция (СКВ), серповидноклеточная анемия, диабет.

К утяжеляющим факторам относят диарею, отравление солями тяжелых металлов, оперативные вмешательства на органах ЖКТ с установлением дренажей, которые выводят основания вместе с жидким содержимым или секретом (например, поджелудочной железы). Длительная диарея и увеличение объема стула приводят к дополнительной потере бикарбонатов. Прием некоторых лекарственных препаратов – кальция хлорида, магния сульфата, холестирамина нарушают гомеостаз, в сочетании с почечной патологией усугубляют состояние.

При первом типе имеет место сбой секреции или всасывания ионов водорода в дистальных канальцах, что вызывает высокую кислотность крови с гиперхлоремией. При этом нарушается способность почек поддерживать нормальный градиент концентрации водородных ионов между кровью и тубулярной жидкостью. Гипотетически это может быть связано с уменьшением активности клеток, секретирующих ионы водорода, дефектом энергетического механизма, дефицитом систем транспортировки, патологическими изменениями А и Р-клеток нефрона, ответственных за выработку Н+. Гиперкальциурия, сниженная экскреция цитратов приводит к нефролитиазу.

При II типе присутствует дисфункция проксимальных трубочек с нарушением процессов реабсорбции бикарбонатов, НСО3-, но ацидогенетическая функция дистальных структур нефрона остается сохранной. Патогенез проксимального тубулярного ацидоза объясняют дефицитом или полным отсутствием карбоангидразы И-(С), снижением активности карбоангидразы 1-(В) крови и/или митохондриальной НСО3-АТФ-азы в мембранах эпителия проксимальных канальцев. Механизмы развития остеомаляции и остеопении (в том числе, рахита у детей) включают гиперкальциурию, гиперфосфатурию, дисметаболизм витамина Д.

Тип IV инициирует дефицит альдостерона или невосприимчивость к нему дистальных канальцев. Характерен дисбаланс электролитов: натрия, калия, хлора и гидрокарбоната. Гипокалиемия способствует уменьшению секреции аммиака, приводя к метаболической ацидемии. Это расстройство – наиболее распространенный вариант почечной дистальной тубулопатии – имеет вторичный или спорадический характер по отношению к нарушению оси ренин-альдостерон-ренальной системы.

Почечный тубулярный ацидоз (IV), по мнению некоторых специалистов в сфере нефрологии, не имеет клинического синдрома, аналогичного другим вариантам почечных тубулопатий. Он был включен в классификацию, поскольку связан со слабым смещением равновесия в кислую сторону из-за физиологического уменьшения экскреции аммония в проксимальных трубочках. Третий тип в систематизацию нередко не добавляют, так как в мире зарегистрировано всего несколько десятков случаев. Виды почечных тубулярных нарушений с ацидемией:

• Первый (тубулярный классический, дистальный). Заболевание вызвано уменьшением выработки молекул водорода дистальными канальцами, повышением экскреции HCO3- . Часто сопровождается нефрокальцинозом, камнеобразованием. Выделяют врожденный (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный с тугоухостью, аутосомно-рецессивный без нарушения слуха) и приобретенный варианты.
• Второй (тубулярный проксимальный). Возникает из-за патологии проксимального отдела почечных трубок. Ацидемия менее выражена из-за сохранности дистальных интеркалированных клеток, вырабатывающих кислоту. Основной особенностью синдрома является деминерализация костной ткани (остеомаляция, рахит) из-за истощения фосфатного обмена. Различают аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, спорадический (транзиторный детский и персистирующий взрослый) почечный ацидоз.
• Третий (тубулярный ювенильный). Представляет собой сочетание классического и второго типа почечной ацидемии. Аутосомно-рецессивная патология, связанная с генетической мутацией. Регистрируется крайне редко. Тубулопатию поддерживает унаследованный дефицит углекислой ангидразы 2.
• Четвертый (тубулярный гиперкалиемический). Вызван дефицитом или резистентностью к альдостерону. Сопутствующая гиперкалиемия приводит к патологическим процессам в миокарде. Почечная функция не нарушена или страдает незначительно. Состояние встречается преимущественно у взрослых, в большинстве наблюдений имеет вторичный характер.

Симптомы вариативны, связаны с причинными факторами. При первичном генетически обусловленном дистальном почечном тубулярном ацидозе до появления развернутых клинических проявлений у детей обнаруживается бледность кожных покровов, мышечная гипотония, полиурия и, как следствие, полидипсия. В ряде случаев наследственную патологию сопровождает тугоухость, глазные аномалии. Температура тела незначительно повышена, есть склонность к запорам. Иногда единственным симптомом становится отставание в физическом развитии от сверстников.

В тяжелых случаях без лечения примерно по достижении 2-летнего возраста происходит деформация костей скелета. К 3-4 годам, если патология не диагностирована, и ребенок не получает лечения, прогрессирует задержка роста и интеллектуальных способностей. Кости нижних конечностей Х-образно искривляются, грудная клетка приобретает бочкообразную форму, голова выглядит непропорционально большой. Патологические переломы, костные боли, снижение мышечного тонуса свидетельствуют о прогрессировании патологического процесса.

Реакциями со стороны нервной системы при длительно существующих обменных нарушениях являются раздражительность, агрессивность. Типично раннее наступление пубертата. На фоне развившегося нефрокальциноза присоединяются рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, которые проявляются резями при учащенном мочеиспускании, поясничными болями, повышением температуры. Нефролитиаз и самостоятельное отхождение конкрементов сопровождаются почечной коликой, тошнотой, рвотой.

Проксимальный тип тубулярного почечного ацидоза имеет схожую симптоматику, но рахитоподобные изменения развиваются раньше, а нефрокальциноз выявляется значительно реже. Для второго варианта тубулопатии характерно более тяжелое течение, без лечения патология может прогрессировать до ацидемической комы. Типичен эксикоз (обезвоживание) с обмороками, резким цианозом, одышкой. Изменению подвергается волосяной покров: волосы колючие, жесткие, при соответствующей терапии становятся мягче. Иногда патологическое состояние проходит самостоятельно без какого-либо лечения к 3-10 годам.

У взрослых электролитные расстройства протекают бессимптомно или порождают более мягкую симптоматику. Гипокалиемия вызывает мышечную слабость, снижение рефлексов, параличи. Проявления со стороны опорно-двигательного аппарата включают остеомаляцию, боли. Подобные признаки более типичны для проксимального почечного ацидоза, но могут определяться и при дисфункции дистальных канальцев. Четвертый тип чаще бессимптомный, диагностируется при выявлении незначительной ацидемии. Существует риск нарушений сердечного ритма, особенно если состояние сопровождается выраженной гиперкалиемией.

Без надлежащего лечения хроническая кислотность крови осложняется задержкой роста, нефролитиазом, переломами. У пациентов наблюдают рецидивирующий пиелонефрит, нефрокальциноз, постепенную утрату почечной функции вплоть до терминальной стадии ХПН. Основным последствием дистальной тубулопатии является гипокалиемия, которая сопровождается аритмией, нередко становящейся причиной летального исхода. У детей отсутствие терапии ведет к тяжелым деформациям костей, задержке психического развития. Выраженная гиперкалиемия (IV) осложняется перепадами АД, бронхоспазмом, кишечными коликами.

Ведущая роль в диагностике принадлежит лабораторным анализам. Инструментальные исследования назначаются для определения основной патологии при вторичном почечном тубулярном ацидозе. При наличии в роду наследственных заболеваний необходима консультация генетика, при признаках обструктивной нефропатии требуется осмотр уролога. У детей с наследственными формами, сопровождающимися врожденной глухотой, в обследовании принимает участие сурдолог. Алгоритм диагностики индивидуален, результаты анализов и инструментальных методов вариативны.

• Дистальный вариант. При классическом варианте почечного тубулярного ацидоза реакция мочи щелочная, превышает 5,5-6. НСО3- плазмы до лечения менее 15 ммоль/л, типично уменьшение выведения аммония и цитрата, гипокалиемия. Экскреция бикарбонатов не выше 3%, содержание в плазме более 20 ммоль/л. В спорных случаях вводят хлорид аммония, при отсутствии патологии рН составляет менее 5,2. Проводят скрининг КЩС, исследуют биохимию мочи: кислот, аммония, Ca, фосфатов, сахара, белка, определяют соотношение кальций/креатинин и фосфаты/креатинин. Оценивают биохимию крови – хлориды, K, Ca, Na, P, креатинин.
• Проксимальный вариант. Характерна рН урины менее 5,5, нормальные параметры экскреции цитрата, аммония, выведение бикарбоната более 15-20% (в плазме его содержание превышает 20 ммоль/литр), гипокалиемия. Для тестирования применяют введение бикарбоната натрия, подтверждающими критериями являются рН выше 7,5, экскреция гидрокарбоната выше 15%. Оценивают КЩС, исследуют биохимический состав суточной мочи: кальций, фосфаты, сахар, белковые фракции, соотношение креатинина к кальцию и фосфату. Определяют содержание K, Na, хлоридов, Ca, P, глюкозы и креатинина крови.
• Генерализованный вариант. Кроме выявления основного состояния, приведшего к почечному тубулярному ацидозу (IV), диагноз подтверждает исследование уровня К (чаще встречается гиперкалиемия), определение НСО3- (легкий метаболический ацидоз, концентрация 18-22 ммоль/л, рН мочи ниже 5,5). В зависимости от патогенетического фактора могут меняться уровни альдостерона, кортизола, ренина. Во всех случаях производят расчет показателя плазменной анионной щели, это позволяет оценить концентрацию остаточных анионов плазмы: Na+ – (Cl- + НСО3).

Инструментальная диагностика включает УЗИ почек и мочевого пузыря, КТ и МРТ для исключения обструктивных уропатий, нефролитиаза. При тубулярном ацидозе (I) на сонограммах всегда определяется патология почек, для проксимального типа она нехарактерна. На рентгенограммах у детей визуализируются рахитические изменения скелета, поражение трубчатых костей голеней, кистей. Минеральную плотность костной ткани определяют с помощью денситометрии. Деминерализация костей без явного рахита или остеомаляции сопутствует 1 и 4 типам, витамин Д-ассоциированный рахит, остеомаляция характерны для 2 варианта.

Дифференциальную диагностику проводят между возможными типами нарушения кислотно-щелочного равновесия, почечными патологиями иного генеза. Синдром Фанкони имеет схожие проявления с проксимальным и дистальным тубулярным ацидозом. Генетически обусловленные формы дистального почечного ацидоза различают с псевдогипоальдостеронизмом, первичной гипероксалатурией, нефрокальцинозом иного генеза. Иногда требуется дифференциация с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, салицилатной нефропатией.

Лечение направлено на коррекцию дисбаланса электролитов (калия, кальция, фосфатов), предотвращение осложнений, коррелирует с типом патологии. Операции выполняют только для исправления тяжелых деформаций костей. Основным мероприятием остается назначение ощелачивающей терапии, без лечения при тубулярном почечном ацидозе у детей замедляется рост, страдает умственное развитие. Щелочные агенты помогают достичь относительно нормальной концентрации бикарбонатов плазмы, скорректировать нарушения.

Медикаментозная терапия

Лечение классического почечного тубулярного ацидоза необходимо для поддержки роста у детей, ликвидации костных изменений, профилактики накопления интерстициальной тканью кальция. Назначают бикарбонат натрия, калия-натрия гидроген цитрат. При остеопатии используют активные метаболиты витамина Д3, что требует осторожности из-за риска развития гиперкальциурии. Терапия проксимального варианта включает пероральное введение цитрата калия. При резистентности в схему добавляют гидрохлортиазид. При ювенильном варианте применяют цитрат натрия или цитрат калия. Дозы подбирают индивидуально.

Основное лечение четвертого варианта направлено на восполнение или замещение альдостерона. Пациентам рекомендуют исключить из питания продукты, богатые калием. Дополнительно вводят NaCl на фоне мониторинга К крови, альдостерона, ренина плазмы. Необходимо прекратить прием лекарств, поддерживающих гиперкалиемию, осуществлять лечение основной патологии (ЗГТ минералокортикоидами). Назначают диуретики (фуросемид, гидрохлортиазид). При отсутствии ответа на лечение используют флудрокортизон, бикарбонат натрия для компенсации ацидемии и усиления экскреции К.

Своевременно начатое лечение улучшает исход для всех случаев. При дистальной тубулопатии прием препаратов до присоединения нефрокальциноза благоприятно влияет на прогноз. Проксимальная транзиторная форма с возрастом может купироваться самостоятельно, но подщелачивающая терапия обеспечивает нормальный рост и препятствует деминерализации, рахиту, у взрослых лечение предотвращает развитие остеомаляции. Прогноз почечного ацидоза (IV) определяется тяжестью основного заболевания. За пациентами наблюдают, контролируют электролиты крови каждые 12 недель, проводят УЗИ почек 1 раз в 6 месяцев.

Меры профилактики для врожденной патологии отсутствуют, при отягощенном семейном анамнезе показана консультация генетика. Важно своевременное лечение урологических и нефрологических заболеваний, которые могут приводить к тяжелым формам тубулопатий. Особого наблюдения требуют пациенты с почечным канальцевым ацидозом на фоне уремии (почечная недостаточность с нарушением скорости клубочковой фильтрации, высоким уровнем креатинина, мочевины). Больные, получающие адекватное лечение, обычно не имеют выраженных симптомов, многие из них могут вести нормальную жизнь.