Порфирия

Порфирии ‒ большая группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением биосинтеза гема и накоплением его токсичных метаболитов. Клинические проявления крайне разнообразны – от светочувствительности и кожных высыпаний до болей в животе, полного паралича и острых психозов. Диагностика осуществляется с помощью молекулярно-генетических тестов, специальных лабораторных методов определения порфиринов и их предшественников в моче и кале, оценки активности ферментов в крови. Лечение заключается в мероприятиях, направленных на снижение образования токсических метаболитов, их выведение из крови, проведении симптоматической терапии и хирургических вмешательств.

Порфирии (от греч. «porphyreis» – пурпурный) – ряд заболеваний обмена веществ, при которых нарушается образование гема, в результате чего в организме накапливаются порфирины или их токсичные предшественники. Патологии данной группы встречаются относительно редко ‒ от 7 до 12 случаев на 100 000 человек. Отдельные нозологии имеют свою эндемичность. Так, распространенность поздней кожной порфирии в странах Южной Африки составляет 1:800, острой перемежающейся порфирии в Швеции ‒ 1:1000, вариегатной порфирии в Южной Африке ‒ 1:3000. У большинства порфирий нет гендерных различий, кроме поздней кожной формы (чаще страдают мужчины) и острой интермиттирующей (чаще болеют женщины).

В подавляющем большинстве случаев причиной порфирий выступают генетические мутации, обусловливающие неполноценность активности того или иного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Исключением является поздняя кожная порфирия (спорадическая форма), которая развивается вследствие заболеваний печени (алкогольный гепатит, вирусный гепатит С) или длительной интоксикации тяжелыми металлами. Наследование порфирий происходит по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синтезирование гема протекает в 8 последовательных этапов, за каждый отвечает свой фермент, кодируемый определенным геном. Для каждой формы порфирии существует специфичный ферментативный дефект.

Гем представляет собой комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Наибольшее количество гема образуется в печени и костном мозге. В печени гем входит в состав белков, участвующих в клеточном дыхании, расщеплении токсичных свободных радикалов и обезвреживании различных ксенобиотиков. В костном мозге гем используется для образования гемоглобина. Результатом сниженной активности ферментов является торможение синтеза гема на определенном уровне, что ведет к накоплению его токсичных промежуточных метаболитов.

Помимо генетической мутации, для развития острых порфирий необходимо воздействие провоцирующих факторов, стимулирующих выработку порфиринов. Такими факторами являются голодание, длительная инсоляция, стрессы, алкоголь, инфекции, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму системой цитохрома P-450 (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антиконвульсанты, оральные контрацептивы, седативные средства). Особую роль играют колебания женских половых гормонов во время менструаций или беременности. У женщин месячные являются наиболее частым провоцирующим фактором, а беременность ассоциируется с тяжелым течением заболевания.

В результате неполноценности ферментов, участвующих в образовании гема, и действия провоцирующих факторов происходит увеличение концентрации его токсичных продуктов обмена. Для хронических порфирий характерно накопление протопорфирина, копропорфирина и упопорфирина. При острых формах возрастает количество порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).

Порфирины накапливаются в коже и под действием ультрафиолетового излучения (солнечного света) запускают процесс перекисного окисления липидов, вызывая деструкцию и гибель клеток кожи. Копропорфирин и протопорфирин усиливают пигментацию кожи и ускоряют рост волос (гипертрихоз). Плохо растворимый в воде протопорфирин откладывается в клетках печени, закупоривает портальные тракты и желчные протоки. Отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к их ускоренному разрушению в селезенке (гемолиз). Предшественники порфиринов (ДАЛК и порфобилиноген), накапливаясь в нервной ткани, вызывают демиелинизацию и аксональную дегенерацию нервных волокон.

В основу разных классификаций порфирий положены различные критерии: клиническая симптоматика, локализация нарушения метаболизма порфиринов или тканевая тропность. Наиболее целесообразно выделять следующие виды порфирий:

• Эритропоэтические. К ним относятся врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП). Основной клинический признак – поражение участков кожи, которые подвергаются воздействию прямых солнечных лучей (фотосенсибилизация). Данные патологии являются наиболее тяжелыми и имеют самый высокий процент летальности.
• Острые печеночные. Сюда включены острая перемежающаяся порфирия (ОПП), вариегатная порфирия (ВП), наследственная копропорфирия (НКП). Острые порфирии характеризуются приступообразным течением. Преимущественно страдает нервная система. При ВП и НКП также встречаются признаки фотосенсибилизации.
• Хронические печеночные. К ним относят позднюю кожную порфирию (ПКП), которая имеет наследственную и приобретенную формы. Это наиболее благоприятный вид порфирии.

Спектр клинических проявлений очень широк. Порфирии могут протекать в виде острых атак или хронически. Различия наблюдаются также в возрасте дебюта заболевания. Так, эритропоэтические порфирии манифестируют уже в дошкольном детстве (3-5 лет), острые порфирии – после полового созревания (14-16 лет), а спорадическая (приобретенная) форма ПКП – после 40 лет.

При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).

При поздней кожной форме возникает гиперпигментация участков кожи, подвергающихся постоянному воздействию солнечного света (лицо, шея, ушные раковины, верхняя часть груди, кисти рук). Кожа приобретает землистый или бронзовый оттенок. Также характерны гипертрихоз лобно-височной области лица, фотосенсибилизация, проявляющаяся повышенной ранимостью кожи и образованием пузырей с жидкостным содержимым. После вскрытия пузырей формируются эрозии. На местах разрешения эрозий образуются атрофические рубцы.

При эритропоэтических порфириях наблюдаются более выраженные признаки светочувствительности, чем при ПКП (ранимость, пузыри, эрозии). При длительном нахождении на свету появляется покраснение и сильное жжение кожи. Обширные эрозии оставляют после себя грубые рубцы на лице, что приводит к обезображиванию внешнего вида больного. В результате множественных рубцов на коже кистей рук развиваются контрактуры суставов, что значительно затрудняет их движения. Моча становится красной или розовой, а зубы окрашиваются в красно-коричневый цвет (эритродонтия). Из-за увеличенной селезенки могут появиться тяжесть или ноющие боли в левом подреберье. Специфический признак ЭПП – утолщение, огрубение и уплотнение кожи вокруг рта и глаз, на крыльях и спинке носа, на тыльных поверхностях кистей.

При подозрении на порфирию пациента направляют к врачу-гематологу. При постановке диагноза учитывается наличие заболевания у близких родственников, возраст больного, обстоятельства возникновения симптомов (инсоляция, прием лекарств или алкоголя, голодание, инфекции, менструации, беременность). Лабораторная диагностика порфирий следующая:

• Клинико-биохимические анализы. При болезни Гюнтера в общем и биохимическом анализах крови выявляются признаки гемолиза (пойкилоцитоз, анизоцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз, повышение непрямого билирубина и сывороточного железа), увеличение печеночных трансаминаз. У больных с острыми порфириями отмечается снижение уровня глюкозы и натрия, при ПКП – увеличение сывороточного железа и ферритина. Также у 80% с ПКП выявляются положительные маркеры вируса гепатита С.
• Специфические исследования. Для диагностики острых порфирий широко используется скрининговая проба Эрлиха (при смешивании специального реактива с мочой она окрашивается в красный цвет). Для ОПП характерно повышение ДАЛК и порфобилиногена в моче, для ВП – протопорфирина в кале, для НКП – копропорфирина в кале и моче. При ПКП в моче увеличено содержание уропорфирина, в кале – копропорфирина. При ЭПП наблюдается высокая концентрация протопорфирина в эритроцитах и кале, при ВЭП – уропорфирина в моче, кале и эритроцитах. При люминесцентной микроскопии плазма дает красное флуоресцирование при ПКП и эритропоэтических порфириях.

Также для подтверждения диагноза проводится определение уровня ферментов цикла биосинтеза гема в эритроцитах, лимфоцитах или плазме – порфобилиногендезаминазы (ОПП), копропорфириноген-оксидазы (НКП), протопорфириноген-оксидазы (ВП), уропорфириногенсинтетазы (ВЭП), уропорфириногендекарбоксилазы (ПКП), феррохелатазы (ЭПП). Заключительным этапом диагностики является молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций генов, кодирующих перечисленные выше ферменты. Данные исследования особенно эффективны для распознавания асимптомных форм порфирий.

Эритропоэтические порфирии дифференцируют с дерматологическими заболеваниями (буллезным пемфигоидом, вульгарной пузырчаткой), с гематологическими патологиями, протекающими со спленомегалией (лейкозами, лимфомами, аутоиммунными гемолитическими анемиями) с болезнями почек. ПКП дифференцируют с заболеваниями печени, гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью. Острые порфирии следует дифференцировать с хирургическими заболеваниями, сопровождающимися сильной болью в животе, неврологическими и психиатрическими патологиями.

Пациентов с острыми и эритропоэтическими порфириями необходимо госпитализировать отделение гематологии. Лечение ПКП возможно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. На сегодняшний день не существует эффективных методов, полностью ликвидирующих нарушения обмена порфиринов. Основной упор делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, а также на устранение провоцирующих факторов. Способы лечения зависят от вида порфирий:

• Острые. Для подавления образования порфобилиногена и ДАЛК применяют гем-аргинат, производные АТФ (аденил, рибоксин) и большие дозы глюкозы с дальнейшим переходом на высокоуглеводную диету. Для купирования вегетативной симптоматики используют октреотид, для ускорения восстановления миелина в нервных волокнах – витамины группы В. При менструалозависимых атаках эффективна овариосупрессивная терапия. С этой целью назначают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.
• Эритропоэтические. Данные порфирии очень плохо поддаются терапии. Основное лечение – это защита кожных покровов от солнечного света (окна со стеклом, не пропускающим ультрафиолет, закрытая одежда, фотозащитные кремы, прием бета-каротина). Необходимо обрабатывать эрозии антисептическими растворами для профилактики инфекционных осложнений. При выраженном гемолизе показана спленэктомия. В некоторых случаях болезни Гюнтера эффективной оказывается трансплантация костного мозга. При ЭПП дополнительно назначаются гепатопротекторы (урсодезоксихолевая кислота, адеметионин) и антицирротическая терапия.
• ПКП. С целью удаления порфиринов и избытка железа проводят плазмаферез и флеботомию (кровопускания). При противопоказаниях к данным процедурам назначаются аминохинолиновые (хлорохин) и комплексообразующие (дефероксамин) препараты. Для уменьшения всасывания порфиринов в желудочно-кишечном тракте применяют энтеросорбенты (активированный уголь). Также используются солнцезащитные кремы. При наличии гепатита С необходима противовирусная терапия интерфероном-альфа и рибавирином.

В большинстве случаев порфирии являются тяжелыми заболеваниями с неблагоприятным прогнозом. При эритропоэтических формах продолжительность жизни составляет около 30 лет, смерть наступает от интеркуррентных инфекций. ЭПП часто приводит к циррозу печени. При атаках острых порфирий летальный исход наблюдается в 15-20%, основная причина смерти – паралич дыхательных мышц. При ПКП прогноз благоприятный, тяжелых осложнений не происходит. Для предупреждения рецидивов рекомендуется избегать провоцирующих факторов – инфекций, голодания, стрессов, длительной инсоляции, употребления алкоголя и определенных лекарственных средств. Людям, у которых в семье есть больной порфирией, необходимо определять активность ферментов цикла синтеза гема и проводить ДНК-диагностику для выявления генетических мутаций.