Психотропні засоби

   Психотропними називають лікарські препарати, під впливом яких змінюється психічний та емоційний стан людини. Серед них є група засобів з пригнічуючим типом дії, і, навпаки, препарати стимулюючого впливу. До препаратів пригнічуючої дії належать: а) нейролептики; б) транквілізатори; в)седативні засоби тощо, а до засобів стимулюючої дії: а) антидепресанти; б) психомоторні стимулятори; в) загальнотонізуючі; г) ноотропні засоби; д)нормотиміки, зокрема препарати літію. До засобів, які стимулюють функцію ЦНС, переважно центрів довгастого мозку, належать аналептики.
   Серед препаратів пригнічуючої дії першими були седативні засоби (броміди, препарати валеріани тощо), заспокійливий вплив яких проявляється в основному зменшенням збудливості і дратівливості. У нейролептиків і транквілізаторів, які з’явилися в другій половині ХХ століття, ці властивості проявляються значно більшою мірою. Крім того, вони здатні усувати почуття тривоги, страху, емоційного напруження, агресивності тощо. У зв’язку з цим, заспокійлива дія нейролептиків і транквілізаторів визначається терміном “тран­квілізуючий ефект” (tranquillitas – спокій, заспокоєння).
   Поряд із цим, у нейролептиків транквілізуюча дія поєднується з антипсихотичними властивостями – здатністю усувати такі прояви психічних захворювань (психозів), як марення і галюцинації. Марення – це такі розлади мислення, які характеризуються патологічно помилковими думками, судженнями, що не піддаються корекції переконанням, а галюцинації – уявним сприйманням неіснуючих у реальній дійсності в даний момент предметів і подій. Вони можуть бути зоровими, слуховими, нюховими тощо.
   Особливістю солей літію є здатність усувати психічне збудження і попереджувати напади бурхливих емоційних реакцій у хворих на маніакально-депресивні психози.
   Психотропні препарати збуджуючої дії на ЦНС, навпаки, підвищують психічні і емоційні функції головного мозку. Зокрема, антидепресанти усувають депресію, тобто такі психічні розлади, провідною ознакою яких є відчуття туги, страху, байдужості, безнадійності. В окремих препаратів цієї групи антидепресивна дія поєднується з седативними або стимулюючими проявами.
   Дія психомоторних стимуляторів проявляється підвищенням фізичної активності і розумової діяльності, зникненням негативних емоцій тощо. Ноотропні засоби, покращуючи мозковий кровообіг і метаболізм, сприяють поліпшенню пам’яті і більш високій результативності навчання. Загальнотонізуючі препарати посилюють функціональну активність ослабленої або пригніченої нервової і серцево-судинної систем, а аналептики відновлюють функцію пригніченого дихального і судинорухового центрів.
   Психотропні засоби використовуються в наш час переважно при лікуванні психічних захворювань і неврозів: нейролептики, солі літію і антидепресанти – шизофренії, маніакально-депресивного психозу тощо, а транквілізатори, седативні засоби і психомоторні стимулятори – неврозів.
   Психотоміметичні речовини, або галюциногени, незважаючи на наявність у них психотропних властивостей, як лікарські засоби не застосовуються.

13.1. Антипсихотичні засоби (нейролептики)
   Це лікарські препарати, які використовуються переважно для лікування хворих на шизофренію і ряд інших психозів, особливо тих, які супроводжуються значним збудженням, афективними реакціями, маренням, галюцинаціями, агресивністю. Вони проявляють різнобічну дію на організм, але найбільше значення має наявність у них антипсихотичних властивостей.
   Резерпін і аміназин були першими препаратами для лікування шизофренії і деяких інших психозів. З їх появою у 50-х роках ХХ ст. зародилась перспектива успішних пошуків нових антипсихотичних засобів. Тепер до них належать похідні: 1) фенотіазину (аміназин, етаперазин, трифтазин, тіоридазин і ін.); 2) тіоксантену (хлорпротиксен); 3) бутирофенону (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол); 4) індолу (алкалоїди раувольфії, карбідин); 5) бензатидів (сульпірид). Активні пошуки нових нейролептиків продовжуються.
   Препарати перших трьох груп вважають “типовими” нейролептиками, тому що вони викликають такі порушення функції екстрапірамідної системи, як паркінсонічний синдром і ін. Решта нейролептиків викликають ці негатив­ні реакції дуже рідко. Тому їх називають “атиповими”.
   Провідними сторонами фармакодинаміки нейролептиків вважають їх вплив на ЦНС, вегетативну іннервацію й ендокринні залози. Серед різноманітних фармакологічних проявів цих засобів найважливіше значення для лікуючої практики мають антипсихотичні і седативні ефекти. Антипсихотична їх дія проявляється в попередженні й усуненні продуктивної симптоматики психозів, зокрема марення й галюцинацій, і затримці подальшого розвитку цих захворювань. Седативна дія проявляється усуненням афективних реакцій, неспокою, тривоги, зменшенням рухової активності.
   Механізм дії нейролептиків вивчений недостатньо. Дофамінова гіпотеза орієнтує лише на вплив цих засобів на дофамінові рецептори і обмін цього нейромедіатора. Навіть раніше багатогранність фармакодинаміки перших антипсихотичних засобів (резерпіну і аміназину) пов’язували з блокадою багатьох типів рецепторів головного мозку, зокрема дофамінових, a-адренорецепторів, М-холіно-, Н1-гістамінових і серотонінових (5-НТ2) рецепторів.
   Пізніше увага дослідників була зосереджена на дофаміні як гальмівному нейромедіаторі головного мозку. Було встановлено, що більшість нейролептиків пригнічує провідні ефекти дофаміну, зокрема електричну активність центральних синапсів і продукцію цАМФ аденілатциклазою, тому їх слід вважати антагоністами дофаміну.
   Вважають, що антипсихотична дія більшості нейролептиків зумовлена їх властивістю блокувати постсинаптичні дофамінові D2-рецептори мезолімбічної і мезофронтальної систем. Блокада нейролептиками дофамінових рецепторів іншої локалізації такого ефекту не викликає. Зокрема, антагонізмом цих засобів відносно дофаміну в нігростріатній системі, яка бере участь у координації довільних рухів, пояснюється поява паркінсонічного синдрому як ускладнення при лікуванні нейролептиками, особливо “типовими”. Блокада ж дофамінових рецепторів, які локалізуються в гіпоталамусі-гіпофізі, призводить до зниження температури тіла і підвищення виділення пролактину, а тригерної зони блювотного центру – до розвитку протиблювотного ефекту.
   У розвитку антипсихотичного ефекту, крім блокади дофамінових рецепторів, відіграє роль здатність нейролептиків порушувати звільнення дофаміну і норадреналіну з дофамінергічних і норадренергічних структур та їх зворотне захоплення. Дискутується також питання про можливість блокування антипсихотичними засобами центральних серотонінових і М-холінорецепторів.
   Седативна дія антипсихотичних засобів реалізується через їх вплив на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку, на лімбічну систему і гіпоталамус. Цей вплив значною мірою пов’язаний із блокадою адренорецепторів, що призводить до пригнічення процесу передачі нервових імпульсів на нейрони ретикулярної формації.
   Першими синтетичними засобами з антипсихотичною дією виявились похідні фенотіазину (рис. 41). Спочатку фенотіазин використовувався в медичній практиці як антигельмінтний препарат і анти­септик при запальних захворюваннях сечовидільних шляхів. У 1945 році було встановлено, що похідні фенотіазину мають сильну протигістамінну, холінолітичну й інші властивості. Деякі з них, зокрема дипразин, досі застосовуються як потужні протигістамінні і седативні засоби.
   Аміназин (хлорпромазин, ларгактил) – перший синтетичний нейролептик фенотіазинового ряду, що був запропонований для лікування психозів. Як і інші нейролептики, він характеризується багатогранною дією, перш за все, на відповідні структури головного мозку. Провідною властивістю його є наявність своєрідної седативної дії. Вона проявляється зменшенням реакції організму на зовнішні стимули, послабленням психомоторного збудження і напруження, зникненням почуття страху, ослабленням агресивності. Крім того, дуже важливою є наявність в аміназину й інших нейролептиків таких антипсихотичних властивостей: здатності усувати продуктивну симптоматику психозів – марення, галюцинації тощо. Це зумовлює використання препарату для лікування шизофренії, інших психозів.
   Поряд із цим, аміназин зменшує тонус і рухову активність скелетних м’язів (міорелаксантна дія), що зумовлено пригніченням супраспінальної регуляції м’язового тонусу. Переважно за рахунок впливу на базальні ядра головного мозку препарат дещо знижує температуру тіла через збільшення тепловіддачі. При фізичному охолодженні організму він сприяє розвитку значної гіпотермії. Проявляє також протиблювотну дію.
   Аміназин не є снодійним засобом, але викликає дрімотний стан. При застосуванні у відносно великих дозах сприяє настанню поверхневого сну. Він потенціює дію снодійних, наркозних, протисудомних, наркотичних аналгетиків і місцевоанестезуючих засобів. Значною мірою це зумовлено тим, що аміназин пригнічує їх біотрансформацію.
   Цей нейролептик впливає також на периферичну вегетативну іннервацію, зокрема має адрено- і холінолітичні властивості. Він знижує артеріальний тиск, зменшує тонус гладенької мускулатури внутрішніх органів, гальмує секрецію слинних, бронхіальних і травних залоз.
   Аміназин має також подразнюючі властивості. При його контакті із шкірою виникає подразнення, яке завершується її анестезією, а при повторному контакті виникає дерматит. При пероральному прийомі натще подразнення проявляється у вигляді диспепсичних реакцій.
   Парентеральне введення розчинів аміназину також може призвести до появи побічних реакцій подразнюючого характеру: появи болючих інфільтратів при внутрішньом’язовому введенні, пошкодження ендотелію судин – при внутрішньовенному введенні.
   Аміназин, як і більшість антипсихотичних засобів, швидко, але не повністю всмоктується в ШКТ, використовується переважно перорально. Виділяється з організму в незміненому вигляді чи у вигляді метаболітів переважно нирками. Після однократного прийому дія аміназину продовжується 6 год. При тривалому застосуванні метаболіти цього засобу можуть виявлятись у сечі впродовж тижнів після прийому останньої дози.
   У процесі лікування деякі ефекти аміназину (седативний, гіпотензивний й ін.) поступово зменшуються, але не антипсихотична дія.
   Призначають аміназин хворим перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Для попередження подразнення слизової оболонки шлунка його необхідно приймати після їди. Внутрішньом’язові ін’єкції розчинів проводяться при обов’язковому поєднанні з розчином новокаїну (2-5 мл 0,25-0,5 % розчину). У вену розчин аміназину слід уводити дуже повільно, розвівши в 10-20мл ізотонічного розчину глюкози чи натрію хлориду. Лікування шизофренії й інших психозів починають із прийому препарату в невеликих дозах (по 0,025-0,075 г на добу), поступово збільшуючи їх до 0,3-0,6 г на добу. У таких дозах лікування продовжується протягом 1-1,5 міс., після чого дозу поступово зменшують. Часто лікування аміназином проводиться в поєднанні з іншими нейролептиками (трифтазином, галоперидолом тощо).
   До похідних фенотіазину належить також трифтазин. Це один із найбільш ефективних антипсихотичних засобів із менш вираженою седативною дією. Має сильну протиблювотну активність. Трифтазин проявляє значний вплив на продуктивну психотичну симптоматику (галюцинації, марення тощо). Особливістю цього засобу є те, що він не викликає загальної скутості, слабості, приглушення. Навпаки, під його впливом хворі стають більш активними, рано починають проявляти зацікавленість до оточення, охочіше включаються в трудовий процес.
   На відміну від аміназину, у трифтазину адренолітичні реакції майже не проявляються, він не потенціює дію снодійних засобів, позбавлений протигістамінних, спазмолітичних і протисудомних властивостей. Частіше викликає екстрапірамідні розлади.
   Враховуючи фармакологічні властивості, трифтазин використовують у медичній практиці переважно як антипсихотичний і протиблювотний засіб. Його можна комбінувати з іншими нейролептиками, а також з транквілізаторами і антидепресантами.
   Близьким за структурою і фармакологічними властивостями до аміназину є препарат хлорпротиксен (труксал) – похідне тіоксантену. За ступенем антипсихотичної дії він поступається похідним фенотіазину. Має помірну антидепресантну активність, седативні і протиблювотні властивості, потенціює дію наркозних, снодійних і наркотичних аналгетичних засобів. Крім того, хлорпротиксену властива помірна адренолітична, протисудомна і відносно значна антихолінергічна дія.
   У сучасній психіатричній практиці, як і в інших галузях медицини, широке застосування отримали похідні бутирофенону, зокрема галоперидол у лікуванні переважно психозів, а дроперидол – в анестезіології.
   Галоперидол (альперидин, галдор) – як і трифтазин, належить до найбільш активних сучасних протипсихотичних засобів. Має седативні властивості, потенціює дію снодійних, наркозних і наркотичних аналгетичних засобів. Має виражену дію на редукцію галюцинацій, маячних ідей. Відносно часто викликає екстрапірамідні порушення у вигляді паркінсонічного синдрому, акатизії, дистонічних проявів. Проявляє сильну протиблювотну дію. На відміну від аміназину, не викликає в’ялості, апатії.
   Галоперидол досить ефективний при захворюваннях, які проявляються збудженням, зумовленим галюцинаціями, маяченням, маніакальними станами. Його призначають навіть тим хворим, у яких розвинулась резистентність до інших нейролептиків. Можна комбінувати з іншими препаратами, наприклад, зі снодійними і аналгетиками при передопераційній підготовці хворих, з аналгетиками для усунення больового синдрому, збудження, нудоти і блювання, при гострій коронарній недостатності тощо.
   Призначається здебільшого перорально: спочатку по 0,0015-0,003 г на день з наступним поступовим збільшенням дози до 0,01-0,015 г і більше. Після 2-3-місячного курсу лікування дози поступово зменшують до підтримуючих – звичайно 0,0005-0,005 г на добу. При наявності у хворих психомотор­ного збудження лікування починають із внутрішньом’язового введення препарату по 0,4-1 мл 0,5 % розчину. В міру ліквідації цього стану переходять на пероральне лікування.
   На початку лікування галоперидолом в окремих хворих можуть з’явитись напади рухового збудження і судомні скорочення м’язів обличчя, тулуба і ін. Ці прояви ліквідуються ін’єкціями аміназину чи кофеїну або їх поєднанням.
   Дроперидол (дролептан, інапсин) – нейролептик, який відрізняється від інших антипсихотичних засобів сильною, швидкою, але нетривалою дією. Після введення у вену вона проявляється через 2-5 хв, досягає максимального рівня через 20-30 хв і продовжується до 2-3 год. Через недовготривалу дію дроперидол для лікування психозів не застосовується, за винятком необхідності усунення психомоторного збудження і галюцинацій. Дроперидол потенціює дію аналгетич­них і снодійних засобів, має протишокові, протиблювотні і протиаритмічні властивості, блокує a-адренорецептори, знижує артеріальний тиск тощо.
   В анестезіологічній практиці дроперидол у поєднанні з фентанілом застосовується для нейролептаналгезії. Після парентерального введення цих препаратів у хворих швидко розвивається нейролептичний і аналгетичний ефект, сонливий стан, м’язова релаксація, попереджується шок і блювання. Крім того, препарат застосовують для премедикації, в процесі оперативного втручання і в післяопераційному періоді, а також при ендотрахеальному наркозі і проведенні операції з використанням місцевого знеболювання.
   Для премедикації і нейролептаналгезії дроперидол вводять за 30-45 хв до операції по 1-2 мл 0,25 % розчину в комбінації з 1-2 мл 0,005 % розчину фентанілу або 1 мл 2 % розчину промедолу.
   Нейролептаналгезія, викликана цими засобами, використовується також для ліквідації болю і шоку при інфаркті міокарда і при важких нападах стенокардії. Ефективна також при набряку легень. Дроперидол використовують також у комплексній терапії гіпертензивних кризів.
   Із похідних дибензодіазепіну як протипсихотичний засіб інколи використовують клозапін (азалептин). Як і інші нейролептики, він має сильну антипсихотичну активність, яка поєднується з седативними властивостями. Проявляє міорелаксантну дію і потенціює снодійні і аналгетичні ефекти лікарських засобів. Цінною особливістю цього препарату є те, що він не викликає екстрапірамідних порушень, що характерно для “типових” протипсихотичних засобів, але в окремих хворих у процесі лікування може виникнути гранулоцитопенія. Тому в процесі лікування психозів клозапіном слід періодично проводити аналіз крові.
   Нейролептичні засоби застосовують, перш за все, для лікування хворих на шизофренію й інші психози, особливо ті, які супроводжуються значним збудженням, афективними проявами, маренням і галюцинаціями, агресивністю. Вони усувають також страх, неспокій, напруження. До таких психозів відносять хронічні параноїдні і галюцинаторно-параноїдні стани, маніакально-депресивні і гострі алкогольні психози, психотичні розлади у хворих на епілепсію тощо. І хоча з допомогою цих засобів не вдається досягнути повного виліковування, вони викликають тривалу ремісію, під час якої такі хворі не потребують перебування в стаціонарі.
   У неврологічній практиці нейролептики застосовуються при захворюваннях, які супроводжуються підвищенням м’язового тонусу, наприклад, після перенесеного мозкового інсульту. У випадку неефективності протиепілептичних засобів нейролептики іноді використовують для ліквідації епілептичного статусу, звичайно в поєднанні з ними, бо нейролептики потенціюють протисудомну дію протиепілептичних засобів. Аміназин та інші антипсихотичні засоби з психоседативною дією застосовують в поєднанні з аналгетиками при стійкому болю, в поєднанні зі снодійними засобами – при стійкому безсонні.
   Похідні фенотіазину, особливо метеразин і етаперазин, застосовуються при стійкій гикавці і як протиблювотні засоби – при блюванні вагітних, променевій терапії онкологічних хворих, лікуванні цитостатичними препаратами тощо. Нейролептичні засоби із значною блокуючою дією на Н1-гістамінорецептори корисні для зняття сверблячки.
   В анестезіології нейролептики використовуються для потенціювання дії наркозних і аналгетичних засобів, а також як передопераційні седативні засоби. Аміназин входить до складу літичних сумішей.
   На ранніх етапах лікування шизофренії й інших психічних захворювань антипсихотичними засобами нерідко виникають такі екстрапірамідні ускладнення, як паркінсонічний синдром, безконтрольний моторний неспокій (акатизія) і гостра дистонія у вигляді спастичної кривошиї тощо. Паркінсонічний синдром, що розвинувся, підлягає лікуванню протипаркінсонічними М-холінолітиками (циклодолом, тропацином та ін.). Інколи ефективний мідантан (стор. 212). Акатизія і дистонія лікуються і антигістамінними засобами, наприклад димедролом.
   На більш пізніх етапах лікування нейролептиками може розвинутись пізня дискінезія, яка проявляється мимовільними хореоатетоїдними скороченнями м’язів обличчя, язика, кінцівок тощо. Через низьку ефективність медикаментозного лікування цього ускладнення необхідно відмінити препарат, який викликав його, або значно зменшити дозу. Рекомендовано приймати сибазон до 30-40 мг на добу.
   Загрозливим ускладненням для життя пацієнта може бути поява злоякіс­ного нейролептичного синдрому, який виникає в осіб, дуже чутливих до нейролептиків. Він проявляється значною м’язовою ригідністю, лихоманкою, порушенням потовиділення. В крові значно зростає рівень креатинкінази, що свідчить про ураження м’язів. При цьому синдромі призначають протипаркінсонічні засоби, дантролен, бромокриптин, сибазон. Оскільки жарознижуючі препарати виявляються неефективними, лихоманку усувають фізичним охолодженням. Зумовлена нейролептичною акінезією псевдодепресія піддається лікуванню протипаркінсонічними засобами.
   У процесі лікування антипсихотичними засобами у жінок може з’явитись синдром аменореї-галактореї і безпліддя, у чоловіків – зниження лібідо, порушення еякуляції, імпотенція, безпліддя.
   Крім того, в процесі лікування антипсихотичними засобами у хворих часто розвивається в’ялість, апатія, сонливість, сухість у роті, дискомфорт у ділянці серця, можлива ортостатична гіпотензія. Інколи можливі застійна жовтяниця, лейкопенія, гранулоцитопенія, ураження шкіри, фотосенсибілізація. У деяких хворих можуть розвинутись судоми, особливо при лікуванні аміназином чи клозапіном.
   Гостра інтоксикація як наслідок передозування антипсихотичних засобів проявляється наростаючою сонливістю, яка може перейти в кому, а нервово-м’язове збудження – в судоми. Характерні також міоз, зниження глибоких рефлексів, гіпотензія і гіпотермія, яка може змінитися лихоманкою. Таким потерпілим проводять промивання шлунка (навіть через декілька годин після появи перших ознак отруєння), вводять вугілля активоване, сольові послаблюючі засоби, сибазон чи дифенін (для усунення судом), перфузійні розчини, дофамін чи норадреналін (для ліквідації гіпотонії) тощо.
   Антипсихотичні засоби протипоказані або застосовуються з обережністю при органічних захворюваннях головного мозку, органів кровотворення, печінки, нирок, серцево-судинній патології з явищами декомпенсації.
   Препарати
   Аміназин (Aminazinum) – драже по 0,025 г, 0,05 г і 0,1 г, ампули по 1, 2, 5 і 10 мл 2,5 % розчину.
   Трифтазин (Triftazinum) – таблетки по 0,001 г, 0,005 г і 0,01 г, ампули по 1мл 0,2 % розчину.
   Хлорпротиксен (Chloprotixenum) – таблетки (драже) по 0,015 і 0,05 г, ампули по 1 мл 2,5 % розчину.
   Галоперидол (Hаloperidolum) – таблетки по 0,0015 г і 0,005 г, флакони по 10 мл 0,2 % розчину для прийому всередину, ампули по 1 мл 0,5 % розчину.
   Дроперидол (Droperidolum) – ампули по 5 і 10 мл 0,25 % розчину.
   Клозапін (Clozapinum) – таблетки по 0,025 г і 0,1 г, ампули по 2 мл 2,5 % розчину.

13.2. Транквілізатори (анксіолітичні засоби)
   Транквілізатори – це психотропні засоби, які усувають почуття тривоги, страху, неспокою, дратівливість, агресивність. Під їх впливом з’являється почуття спокою, врівноваженості, байдужості, зменшується рухова активність. Будь-яких порушень з боку свідомості й інтелекту не спостерігається. Отже, транквілізуючі засоби мають властивість нормалізувати психічну й емоційну діяльність осіб, у яких переважають процеси збудження. Завдяки таким властивостям (так званим анксіолітичним властивостям) ці препарати широко використовуються при лікуванні неврозів, станів психічного напруження і страху, нав’язливості.
   На відміну від нейролептиків, транквілізуючі засоби позбавлені антипсихотичних властивостей, тому вони неефективні при шизофренії й інших психозах. При захворюваннях із продуктивною симптоматикою більшість із них навіть не усувають стан психічного напруження, страху й інші прояви. Лише найбільш потужні транквілізатори, отримані в останній час, наприклад феназепам, здатні проявляти анксіолітичну дію при психічних захворюваннях. Але вони не впливають на перебіг цих захворювань і замінити собою нейролептики не можуть.
   Розрізняють такі групи транквілізуючих засобів: а) агоністи бензодіазепінових рецепторів (феназепам, сибазон, мезапам та інші); б) агоністи серотонінових рецепторів (буспірон) і в) засоби з іншими механізмами дії (амізил, мепротан тощо).
   Найбільш активними транквілізаторами виявились похідні бензодіазепіну. За тривалістю анксіолітичної дії виділяють: а) препарати тривалої дії (ТЅ=24-48 год) – діазепам, феназепам і хлордіазепоксид, б) препарати серед­ньої тривалості дії (ТЅ=6-24 год) – нозепам, лоразепам і алпразолам і в)препарати короткої дії (ТЅ6 год) – мідазолам тощо.
   Із цих препаратів найбільш активним анксіолітиком є феназепам.
   Механізм анксіолітичної дії лікарських засобів вивчений недостатньо. Вважають, що вони зменшують збудливість лімбічної системи, таламуса і гіпоталамуса, тобто тих ділянок головного мозку, які забезпечують емоційний статус людини. Крім того, вони гальмують процес взаємодії цих структур з корою великих півкуль. У нейрональному аспекті, наприклад, бензодіазепінові транквілізатори впливають на ГАМКергічні системи, активуючи ГАМКА –рецептори. У зв’язку з цим, частіше відкриваються іонні канали для СІ–, що сприяє проникненню СІ– в нервові клітини. Виникає гіперполяризація мембрани і пригнічується нейрональна активність.
   Вплив цих транквілізаторів на норадренергічні, дофамінергічні і серотонінергічні системи проявляється меншою мірою. Зокрема, похідні бензодіазепіну лише помірно пригнічують синтез норадреналіну і дофаміну. Встановлено також, що вони пригнічують звільнення із аксонних терміналей збуджуючих амінокислот – глутамінової, аспарагінової тощо.
   Інші транквілізуючі засоби на ці системи мозку не впливають. Зокрема, похідні дифенілметану (амізил та ін.) пригнічують холінергічні системи мозку, через що їх називають центральними холінолітиками, а похідні пропандіолу (мепротан) не впливають ні на бензодіазепінові, ні на холінергічні рецептори.
   Крім анксіолітичних властивостей, транквілізатори здатні проявляти гіпнотичну (стор. 195), міорелаксантну і протисудомну дії. Гіпнотичний ефект виражається в полегшенні появи сну і потенціювання активності снодійних засобів, як і наркозних і аналгезивних препаратів.
   Міорелаксантний ефект транквілізаторів зумовлений їх впливом не на периферичні механізми, подібно до курареподібних засобів, а є результатом впливу на ЦНС. Ці препарати, особливо бензодіазепіни, пригнічують полісинаптичні рефлекси і передачу імпульсів по вставних нейронах. Лише у великих дозах вони можуть пригнічувати проведення імпульсів на рівні холінорецепторів скелетних м’язів.
   У зв’язку з таким генезом транквілізатори відносять до центральних міорелаксантів. Протисудомний ефект анксіолітичних засобів проявляється в пригніченні розвитку і поширення епілептичної активності головного мозку. При цьому зберігається розумова і рухова активність.
   Вказані фармакологічні властивості транквілізуючих засобів проявляються по-різному. Так, найбільш типовими транквілізуючими препаратами є феназепам, хлозепід і сибазон, бо у них анксіолітичні, гіпнотичні, міорелаксантні і протисудомні властивості проявляються значною мірою. В інших препаратів найкраще виявляється анксіолітичний ефект, а в гідазепаму відносно слабо проявляються міорелаксантні і гіпнотичні властивості, через що він має серйозну перевагу перед іншими в застосуванні в денні години. Даний препарат та інші транквілізатори з подібними властивостями відносяться до “денних” транквілізаторів. Отже, особливості фармакодинаміки транквілізаторів слід враховувати при індивідуальній моно- чи комбінованій фармакотерапії невротичних і інших захворювань.
   Хлозепід (хлордіазепоксид, лібріум, еленіум), як і інші транквілізатори бензодіазепінового ряду, має анксіолітичну, міорелаксантну, протисудомну і снодійну активність, потенціює дію гіпнотичних і аналгезивних засобів. У великих дозах він усуває або різко зменшує психомоторне збудження.
   Після перорального прийому хлозепід швидко всмоктується в шлунку і кишечнику, в результаті чого пікова концентрація в плазмі крові встановлюється протягом 2-4 год, ТЅ=8-10 год. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Виділяється переважно нирками.
   Препарат застосовують при невротичних станах, які супроводжуються неспокоєм, збудженням, підвищеною дратівливістю, безсонням, а також при неврозах серцево-судинної системи і ШКТ, клімактеричних розладах тощо. В анестезіологічній практиці використовується для передопераційної підготовки хворих і в післяопераційному періоді. Як міорелаксант ефективний при спастичних станах через ураження головного і спинного мозку, а також при міозитах, артритах, бурситах та інших захворюваннях, при яких спостерігається напруження м’язів. У психіатричній практиці хлозепід доцільно застосовувати при наявності проявів нав’язливості, тривоги, страху тощо, лікування синдрому абстиненції при алкоголізмі і наркоманії.
   Дози хлозепіду підбирають індивідуально, починаючи з 0,005-0,01 г на день. При невисокій ефективності їх поступово збільшують (на 0,005-0,001 г щоденно аж до 0,03-0,05 г щодня в 3 прийоми). Відміняють препарат також поступово.
   У процесі лікування можлива поява таких небажаних реакцій, як сонливість, невпевненість ходи, закрепи, порушення менструального циклу, зниження лібідо. У таких випадках необхідно зменшити дозу.
   Препарат протипоказаний при гострих захворюваннях печінки і нирок, при міастенії.
   Недопустимий прийом хлозепіду перед і під час роботи водіями транспор­ту, авіадиспетчерами. Під час лікування препаратом не можна вживати алкоголь­ні напої.
   До активних бензодіазепінових транквілізаторів відносять також сибазон (діазепам, реланіум, валіум). Як і хлозепід, володіє повним спектром фармакологічних ефектів, які характерні для цього класу анксіолітичних засобів, тому широко використовується в медичній практиці. Зокрема, він ефективний при захворюваннях, які проявляються нервовим напруженням, збудженням, порушенням сну, психогенними розладами, неврозами, істеричними й іпохондричними реакціями тощо. Як допоміжний засіб сибазон використовується також для усунення депресії, неспокою, збудження, які з’являються під час абстиненції, наявності м’язових спазмів центрального походження.
   Лікування цих захворювань починається з прийому індивідуально підібраних мінімальних доз препарату, здебільшого всередину по 0,002 г 2 рази на день. Потім дозу можна поступово збільшувати до величин, які забезпечують високий терапевтичний ефект і добру переносимість. Хворим, які працюють, рекомендується основну частину денної дози приймати надвечір. Для усунення збудження, яке нерідко виникає у хворих на алкоголізм під час абстиненції, сибазон призначають по 0,005-0,01 г 2-3 рази на день. У невідкладних випадках важке збудження знімають внутрішньовенними ін’єкціями 0,5 % розчину сибазону. При гострому інфаркті міокарда вводять внутрішньом’язово 2 мл такого розчину, потім переходять на пероральний прийом по 0,005-0,01 г 1-3 рази на день.
   Сибазон, як і деякі інші транквілізатори, використовують також в анестезіологічній практиці в поєднанні з наркотичними аналгетиками– атаралгезія(стор. 169). Для цього перед оперативним втручанням, звичайно ввечері, хворий приймає сибазон усередину в дозі 0,01-0,02 г (премедикація), а за 1 год перед операцією йому вводять препарат внутрішньом’язово в такій же дозі (підготовка до операції). Загальна анестезія починається із введення сибазону у вену в дозі 0,2-0,5 мг/кг маси тіла, потім в комбінації з аналгезивними засобами – ще раз у вену в дозі 0,01-0,03 г. Враховуючи виражену протисудомну дію, сибазон є препаратом вибору при купіруванні епілептичного статусу; вводять 20 мг внутрішньовенно (4 мл 0,5 % розчину на ізотонічному розчині натрію хлориду) або внутрішньом’язово в тій же дозі. При відсутності ефекту введення можна повторити через 3 год, до 60-80 мг на добу для дорослих.
   У хворих у процесі лікування сибазоном може з’явитись сонливість, почуття втоми, запаморочення, м’язова слабість, інколи – атаксія. Можуть виникнути, правда, дуже рідко, парадоксальні реакції у вигляді значного збудження або різкого м’язового спазму. При парентеральному введенні інколи спостерігається зниження артеріального тиску і порушення дихання. Тому вводити розчини сибазону в вену слід дуже повільно. Необхідно також пам’ятати про недопустимість прийому алкогольних напоїв у період лікування цим транквілізатором. Через можливість розвитку психічної залежності курс лікування ним не повинен перевищувати 2 міс.
   Феназепам за транквілізуючою і анксіолітичною активністю перевершує інші транквілізатори, проявляє значну протисудомну, міорелаксантну і гіпнотичну дії. Усуває вегетативні порушення при емоційній напрузі і стресі, прояви алкогольної інтоксикації, потенціює дію наркозних, снодійних і протисудомних засобів. Менш токсичний.
   Як і сибазон, феназепам застосовується при невротичних, неврозоподібних, психопатичних та інших станах, які проявляються тривогою, підвищеною подразливістю, емоційною лабільністю, вегетативними дисфункціями, безсонням, судомами, а також при наявності алкогольної абстиненції тощо. Призначається перорально по 0,0005-0,001 г 2-3 рази на день.
   Протипоказання: важкі форми міастенії, недостатність печінки і нирок.
   До “денних” бензодіазепінових транквілізаторів належить гідазепам (мезапам). На відміну від інших засобів цієї групи, він проявляє лише анксіо­літичну і протисудомну дію. Тому як денний транквілізатор призначається лише при невротичних, неврозоподібних, психопатичних астеніях, мігрені, при станах, які супроводжуються тривогою, страхом, підвищеною подразливістю, напруженням. Його використовують також для усунення синдрому абстиненції при алкоголізмі і для підтримуючої терапії в період ремісії у хворих на хронічний алкоголізм.
   Призначають гідазепам перорально по 0,02-0,05 г 3 рази на день, поступово збільшуючи дозу, якщо в цьому є необхідність.
   Специфічним антагоністом анксіолітиків, снодійних і протисудомних засобів бензодіазепінового ряду є флумазеніл (анексат). Він попереджує або усуває численні ефекти й інших засобів – агоністів бензодіазепінових рецепторів (наприклад, снодійних препаратів зопіклону та золпідему), але не перешкоджає дії на ЦНС інших седативних і снодійних засобів, етанолу, опіоїдних і засобів для наркозу. Механізм дії флумазенілу зумовлений конкурентною блокадою бензодіазепінових рецепторів, тому він застосовується для усунення депресії ЦНС, яка виникає при передозуванні тих препаратів, дія яких здійснюється через ці рецептори.
   Вже через 30-60 с після внутрішньовенного введення флумазеніл здатний усунути ефекти бензодіазепінів, сприяє відновленню спонтанного дихання і свідомості. Тому препарат використовують при передозуванні бензодіазепінових агоністів, тим більше при гострому отруєнні ними. Крім того, його вводять для швидкого виведення хворого з наркозу, під час якого використовували бензодіазепіни (атаралгезія), для усунення седативної дії цих засобів при короткочасних діагностичних та терапевтичних процедурах.
   Вводять флумазеніл у вену в дозах 0,2-0,3 мг, нерідко повторно (через невелику тривалість дії), але сумарна денна доза не повинна перевищувати 1-2 мг.
   Менш поширеними анксіолітиками виявились агоністи серотонінових рецепторів, типовим представником яких є буспірон. Стимулюючи серотонінові рецептори головного мозку підтипу 5-НТ1А, він тим самим зменшує активність центральних структур. Крім того, цей препарат має здатність зв’язуватись з дофаміновими, але не бензодіазепіновими рецепторами. Такий механізм дії забезпечує високу анксіолітичну активність, але дія його розвивається повільно, не раніше ніж через тиждень від початку лікування. Тому препарат застосовують тільки при загальних тривожних станах. На відміну від бензодіазепінів, у буспірону відсутня седативна, снодійна, протисудомна і міорелаксантна активність. Він не знімає синдром відміни бензодіазепінів, інших седативних чи снодійних засобів. Не потенціює пригнічення ЦНС, викликане іншими седативними або снодійними засобами, етанолом чи трициклічними антидепресантами. До нього не виникає звикання. Має дуже низький потенціал наркозалежності. Не перешкоджає водінню автомобіля. Буспірон частіше, ніж бензодіазепінові транквілізатори, викликає тахікардію, серцебиття, нервозність, диспепсичні розлади і парестезії.
   До третьої групи транквілізуючих засобів належить похідне дифенілметану – амізил (бенактизин). Як центральний холінолітик він, крім анксіолітичних властивостей, має здатність усувати судоми і прояви паркінсонізму, кашель, потенціювати дію барбітуратів та інших снодійних, як і наркозних, аналгезивних і місцевоанестезуючих засобів. Цей препарат усуває спазми гладеньких м’язів внутрішніх органів, розширює зіниці, пригнічує секрецію залоз, бо має периферичні М-холіноблокуючі властивості. Проявляє також помірну протигістамінну і антисеротонінову дії.
   Механізм анксіолітичної та інших проявів центральної дії амізилу полягає, мабуть, у пригніченні М-холінорецепторів ретикулярної формації головного мозку.
   У психоневрологічній практиці амізил використовується при лікуванні захворювань, які проявляються астенічними і невротичними реакціями, легкими фобічними і депресивними станами тощо. Він ефективний при хворобі Паркінсона та інших екстрапірамідних розладах, зокрема при паркінсонічному синдромі, викликаному похідними фенотіазину, бутирофенону чи резерпіном.
   Препарати
   Хлозепід (Chlozepidum) – таблетки по 0,005 г.
   Сибазон (Sibazonum) – таблетки по 0,005 г, ампули по 2 мл 0,5 % розчину.
   Феназепам (Phenazepamum) – таблетки по 0,0005 і 0,001 г.
   Мезапам (Mezapamum) – таблетки по 0,01 г.
   Амізил (Amyzilum) – таблетки по 0,002 г.

13.3. Седативні засоби
   Седативні засоби (лат. sedatio – заспокоєння) – це лікарські препарати, які проявляють заспокійливу дію, тому що посилюють процеси гальмування в ЦНС. Вони зменшують або усувають легкі прояви неврозів, зокрема дратівливість, покращують настрій, нормалізують сон, потенціюють дію снодійних, аналгезивних і транквілізуючих засобів. На відміну від транквілізаторів, седативні препарати не викликають міорелаксації, явищ психічної залежності. Вони добре переносяться хворими, не мають серйозних побічних ефектів, тому їх широко використовують у клінічній і амбулаторній практиці, навіть при лікуванні хворих літнього і похилого віку.
   Серед цих препаратів важливе значення мають солі бромоводневої кислоти (броміди), препарати валеріани й інших лікарських рослин, а також деякі похідні барбітурової кислоти в малих дозах.
   До групи бромідів належать натрію бромід і калію бромід.
   Натрію бромід і калію бромід – добре розчинні у воді солі. Їх призначають усередину в таблетках, розчинах і мікстурах по 0,1-1 г на прийом 3-4рази на день до їди.
   Ці препарати сприяють відновленню рівноваги між процесами збудження і гальмування в корі великих півкуль при порушенні їх співвідношення.
   У лабораторії І.П. Павлова було встановлено, що броміди підсилюють і сприяють концентрації гальмування в корі великих півкуль, не знижуючи при цьому збудливості нервових клітин. І.П. Павлов підкреслював, що “…бром має спеціальне відношення до гальмівного процесу, відновлюючи і підсилюючи його…” Було також встановлено, що заспокійливий ефект бромідів значною мірою визначається типом нервової діяльності: чим сильніший тип, тим у більшій дозі їх необхідно призначати, і навпаки.
   Застосовують броміди при неврастенії, неврозах, істерії, підвищеній дратівливості, безсонні, початкових формах гіпертонічної хвороби, епілепсії (великих нападах), хореї. Броміди добре всмоктуються в кишечнику, але виводяться з організму дуже повільно (протягом 1-2 міс.), переважно нирками, а також потовими, бронхіальними й іншими залозами. Нагромадженню бромідів в організмі сприяє малосольова дієта. Вживання з їжею харчової солі, навпаки, сприяє їх виділенню.
   При тривалому прийомі бромідів розвивається хронічна інтоксикація (бромізм). Вона проявляється нежитем, кашлем, кон’юнктивітом, загальною в’ялістю, ослабленням пам’яті, шкірною висипкою. У таких випадках потрібно збільшити кількість натрію хлориду в дієті до 10-20 г на добу. Необхідно також стежити за регулярним випорожненням кишечника, часто полоскати рот, приймати душ, мити голову.
   Броміди протипоказані при туберкульозі, атеросклерозі, кахексії, зневодненні організму, анемії, діареї, гломерулонефриті тощо.
   Із рослинних седативних засобів широко використовують препарати валеріани.
   Валеріана лікарська – дикоростуча багаторічна рослина. Поширена майже на всій території України. Використовують кореневища з корінням валеріани (Rhisoma cum radicibus Valerianae), які збирають восени або рано навесні. Очищають, миють і висушують. Вони містять ефірне масло, головною частиною якого є складний ефір борнеолу та ізовалеріанової кислоти. Цей ефір має седативні та спазмолітичні властивості.
   Із сировини виготовляють настій, настойку валеріани, екстракт валеріани густий, а також збір заспокійливий. До складу цього збору входять: кореневище з корінням валеріани – 1 частина, листя м’яти перцевої і трилисника водяного – по дві частини, шишки хмелю – 1 частина.
   Препарати валеріани зменшують збудливість ЦНС, підсилюють дію снодійних і серцевих препаратів, бромідів. Їх застосовують як седативні речовини при нервовому збудженні, безсонні, неврозах, стенокардії, а як спазмолітики – для усунення спазмів кровоносних судин, ШКТ. Вони малотоксичні, тому їх можна використовувати тривалий час.
   Настойка валеріани входить до складу деяких препаратів, зокрема валокорміду, корвалолу, корвалдину тощо.
   До складу корвалдину входять: етиловий ефір a-бромізовалеріанової кислоти (2 г), фенобарбітал (1,8 г), олія м’яти перцевої (0,14 г), олія хмелю (0,02 г), спирт етиловий ректифікований (62 мл) і вода дистильована (до 100мл). Проявляє заспокійливу і спазмолітичну дію, у великих дозах – і снодійний вплив. Призначається при неврозах, безсонні, коронароспазмі, гіпертонічній хворобі і спазмі кишок (по 10-30 крапель 2-3 рази на день).
   Може з’явитись сонливість, запаморочення.
   Протипоказання: індивідуальна непереносимість, гіпотензія.
   Як заспокійливі засоби використовують препарати з інших лікарських рослин, зокрема кропиви собачої (пустирника), пасифлори тощо.
   Ці препарати рекомендують при підвищеній нервовій збудливості, серцево-судинних неврозах, на ранніх стадіях гіпертонічної хвороби.
   Препарати
   Натрію бромід (Natrii bromidum) – порошок, таблетки по 0,5 г, 3 % розчин.
   Корвалдин (Corvaldinum) – флакони по 25 мл.
   Настойка валеріани (Тinctura Valerianae) – флакони по 30 мл.
   Настойка кропиви собачої (Тinctura Leonuri) – флакони по 25 мл.

13.4. Нормотимічні засоби (препарати літію)
   Ще наприкінці 40-х – на початку 50 років ХХ ст. було відмічено, що солі літію здатні усувати прояви гострого маніакального збудження у психічно хворих і попереджувати афективні розлади. З часом показання до їх застосування розширились. У наш час вони застосовуються для лікування ендогенних афективних та інших захворювань, які супроводжуються маніакальними станами, що характеризуються хворобливим підвищенням настрою, прискоренням і полегшенням асоціативних процесів і нестримним прагненням до діяльності. Такі прояви супроводжують різноманітні психічні захворювання (маніакально-депресивний психоз тощо).
   Лікуюча активність при маніакальних станах властива не лише солям літію (карбонатним, хлоридним, йодидним, ацетатним, цитратним і ін.), але й нейролептичним і деяким протиепілептичним засобам, зокрема карбамазепіну (стор. 206) і натрію вальпроату (стор. 208). Від антипсихотичних препаратів ці солі відрізняються повільнішим розвитком лікуючого ефекту, більшою вибірковістю нормотимічної дії, відсутністю седативних властивостей.
   Механізм психотропної, зокрема нормотимічної дії солей літію ще не встановлений, але активно вивчається, особливо в напрямку взаємодії з обміном натрію і калію, впливу на адренергічну і серотонінергічну іннервацію головного мозку і на обмін фосфоліпідів клітинних мембран. Вважають, що іони літію є антагоністами іонів натрію. По натрієвих каналах вони легко проникають всередину клітин, де частково заміщують іони натрію. Повільно покидаючи клітини, іони літію порушують швидкість обміну натрію і розподіл іонів калію, що відображається на процесі деполяризації.
   Крім того, іони літію стимулюють внутрішньоклітинне дезамінування норадреналіну, зменшують його кількість у синаптичних щілинах нейронів головного мозку, тому послаблюють тонус адренергічної іннервації, але підвищують – серотонінергічної. Ці іони підвищують також чутливість нейронів гіпокампу й інших ділянок мозку до дофаміну, блокують розвиток гіперчутливості дофамінових рецепторів при тривалому лікуванні нейролептиками.
   В механізмі дії іонів літію на нейрональні процеси головного мозку важливу роль відіграє їх інгібуючий вплив на активність деяких ферментів метаболізму мембранних фосфоінозидів, у результаті чого пригнічується перетворення інозитолбіфосфату в інозитолмонофосфат і інозитолмонофосфату – в інозитол. Ці біохімічні блоки призводять до зменшення кількості фосфатидилінозитол-4,5-біфосфату, мембранного попередника інозитол-трифосфату і діацетилгліцеролу. З часом дія медіаторів на клітину знижується в тій же мірі, що й активність фосфатидилінозитол-4,5-біфосфатзалежних шляхів. Оскільки така активність може значно зростати при манії, то в результаті дії літію наставатиме селективне пригнічення (чи нормалізація) гіперактивності нервових процесів.
   Із солей літію найбільш широке застосування в психіатричній практиці отримав літію карбонат. Він швидко і майже повністю всмоктується в кишечнику. В іонній формі визначається в усіх органах, тканинах і рідинах. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Зниження рівня його в плазмі на 50 % відбувається протягом 24 год. Виділяється з організму переважно нирками, причому швидкість цього процесу значною мірою залежить від рівня натрію і калію в крові. Зокрема, при дефіциті натрію реабсорбція літію в ниркових канальцях зростає. Швидкість елімінації його можна дещо прискорити підвищенням у дієті вмісту натрію хлориду. У зв’язку з цим, у процесі лікування хворих літію карбонатом необхідно постійно контролювати водно-сольовий баланс.
   Літію карбонат рекомендують для лікування маніакальних і гіпоманіакальних станів будь-якого генезу, профілактики і лікування афективних психозів, зокрема маніакально-депресивного, шизоафективного, органічного афективного тощо. Крім того, його використовують для лікування хворих з органічними психозами, епілепсією, для профілактики і лікування афективних порушень у хворих на хронічний алкоголізм.
   Призначають літію карбонат всередину після їди в дозах, які встановлюються індивідуально під контролем вмісту іону літію в сироватці крові. Концентрація його повинна бути не нижчою 0,6 ммоль/л і не вищою 1,2-1,6ммоль/л. Лікування починається з дози 0,6-0,9 г на день в 3 прийоми. При добрій переносимості дозу препарату збільшують щоденно на 0,3 г, в середньому до 1,5-2,1 г/день, навіть до 2,4 г/день. Після зникнення маніакальної симптоматики добову дозу літію карбонату поступово знижують до 1,2-0,9-0,6 г, потім переходять на профілактичні дози – 0,9-0,6 г/добу. При цьому рівень літію в крові не повинен бути нижчим 0,6-0,8 ммоль/л.
   Ефективність лікування маній літію карбонатом визначається їх важкістю. Вона досить ефективна при нерізко виражених проявах цього патологічного стану. В більш важких випадках літію карбонат необхідно поєднувати з нейролептиками. Після досягнення ремісії нейролептик відміняють, а препарат літію продовжують використовувати як засіб підтримуючої терапії. У депресивній фазі маніакально-депресивного психозу літію карбонат призначають у комбінації з антидепресантами.
   Лікування літію карбонатом проводиться під постійним контролем вмісту його в крові: вперше – через 5 днів (коли створюється стала концентрація), після прийому нової дози – через 5 днів ще раз. Після досягнення необхідного рівня такі аналізи крові проводять рідше, але обов’язково під час супровідних захворювань і призначення інших препаратів.
   Побічні реакції виникають здебільшого на початку лікування, до встановлення стабільної концентрації. Вони проявляються тремтінням пальців, почуттям утоми, атаксією, сонливістю, спрагою, диспепсичними проявами, діареєю, порушенням ритму серця тощо. Можливе тимчасове збільшення маси тіла, порушення мислення, синдром відміни, гіперкінези. Ці реакції усуваються зменшенням дози препарату або тимчасовою відміною його на 1-2 дні, призначенням хворим анаприліну, натрію гідрокарбонату, еуфіліну, діакарбу тощо.
   Нерідко виникає зворотна гіпофукція щитоподібної залози, її гіпертрофія без підвищення функції. Можлива поліурія через втрату здатності збірних трубочок нефронів затримувати воду під впливом антидіуретичного гормону (так званий нефрогенний нецукровий діабет). З’являються також набряки у зв’язку зі здатністю іона літію затримувати іони натрію в організмі.
   Протипоказання: порушення видільної функції нирок, серцево-судинні захворювання з проявами декомпенсації і порушенням провідності, вагітність.
   Препарат
   Літію карбонат (Lithii carbonas) – таблетки, покриті оболонкою, по 0,3 г.

13.5. Антидепресанти
   Антидепресанти – це лікарські засоби, що здатні усувати прояви депресії, тобто такого психічного розладу, який характеризується пригніченим настроєм, відчуттям туги, страху, байдужості, безнадійності тощо. Ці прояви депресії часто поєднуються з розладами мислення, соматовегетативними порушеннями. Зустрічаються майже при всіх психічних захворюваннях. Являють собою суїцидну загрозу, нерідко є основою розвитку наркоманій. Депресії відносяться до дуже поширених афективних синдромів.
   Перші антидепресанти з’явились в 50-х роках ХХ століття після того, як була встановлена наявність у деяких похідних гідразиду ізонікотинової кислоти ейфоричних властивостей. Вони, наприклад іпроніазид, виявились ефективними при лікуванні депресивних станів. Було також встановлено, що іпроніазид і його похідні мають властивість пригнічувати активність моноаміноксидази (МАО) – ферменту, який забезпечує окислююче дезамінування й інактивацію моноамінів, зокрема норадреналіну, дофаміну, серотоніну – провідних нейромедіаторів, що забезпечують передачу нервового збудження в ЦНС. Оскільки при депресивних станах спостерігаються недостатність активності норадренергічної і серотонінергічної нервової передачі, то інгібітори МАО виявились ефективними антидепресантами, бо активно усувають або значно зменшують цю недостатність.
   Іншою групою антидепресантів є препарати, які не впливають на активність МАО, але здатні блокувати зворотне захоплення нейромедіаторних моноамінів пресинаптичними нервовими структурами. Завдяки цьому, вони накопичуються в синаптичній щілині, що сприяє активації синаптичної передачі нервових імпульсів і усуненню проявів депресії. Такі препарати отримали назву трициклічних антидепресантів (імізин, амітриптилін тощо), бо в хімічному плані є трициклічними сполуками. Пізніше з’явилось багато інших антидепресантів.
   Сучасні антидепресантні засоби, залежно від хімічної будови і механізму дії, поділяють на такі фармакологічні групи: 1) інгібітори МАО, 2) трициклічні антидепресанти (інгібітори зворотного захоплення норадреналіну і серотоніну), 3) селективні інгібітори зворотного захоплення лише серотоніну, 4)селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, 5) a2-адренергічні антагоністи тощо (рис. 42).
   Запропоновано також ряд інших класифікацій цих засобів. Зокрема, препарати, які мають найбільше практичне значення, представлені двома групами антидепресантів. По-перше, це засоби, які пригнічують нейрональне захоплення моноамінів у головному мозку. Серед них самостійне значення має підгрупа засобів невибіркової дії, тобто тих, які блокують нейрональне захоплення і серотоніну, і норадреналіну (трициклічні антидепресанти), зокрема імізин, амітриптилін, азафен тощо. Самостійне значення мають також антидепресанти вибіркової дії, тобто такі, які блокують нейрональне захоплення лише серотоніну (флуоксетин) або лише норадреналіну (мапротилін). По-друге, це інгібітори МАО невибіркової дії, зокрема такі, які інгібують МАО-А і МАО-В, і вибіркової дії, які пригнічують лише МАО-А.
   У процесі вивчення механізму антидепресивної дії інгібіторів МАО було встановлено існування цього ферменту в двох молекулярних формах: МАО типу А і МАО типу В. Розрізняють їх за тими субстратами, на які впливають. Зокрема, МАО типу А забезпечує дезамінування норадреналіну, адреналіну, дофаміну, серотоніну і тираміну, а МАО типу Б – дезамінування фенілетил­аміну й деяких інших амінів. Залежно від цього, серед антидепресантів – інгібіторів МАО виявлена група засобів невибіркової дії, тобто таких, які пригнічують МАО обох типів (МАО-А і МАО-В), а також засобів, які вибірково інгібують лише МАО-А. До першої із цих груп відносять ніаламід і трансамін, до другої – піразидол. Крім того, серед цих антидепресантів існують засоби оборотної і необоротної дії.
   Незважаючи на наявність значного арсеналу антидепресантів (близько 50), ефективність лікування депресій все ще залишається недостатньою. Це зумовлено тим, що в будь-якому регіоні 20-40 % хворих на депресію залишається резистентною до антидепресантних препаратів. Причому кожен із них може забезпечити ремісію лише близько 40 % пацієнтів. Крім того, у 20-30% випадків настають рецидиви, навіть при тривалому лікуванні. Ефективність антидепресантів, які запропоновані в останні роки, не вища традиційних, але вони менш токсичні, тому хворі переносять їх ліпше.
   Трициклічні антидепресанти за хімічною будовою нагадують препарати фенотіазинового ряду і спочатку використовувались як антигістамінні, потім антипсихотичні засоби. Більшість трициклічних препаратів всмоктується в ШКТ не повністю. Через значне зв’язування з білками крові і високу ліпоїдотропність створюється досить великий об’єм їх розподілу. Метаболізуються трициклічні антидепресанти в печінці шляхом гідроксилювання і кон’югації до глюкуронідів, що призводить до трансформації трициклічного ядра і деметилювання аліфатичного бокового ланцюга. Деякі з отриманих метаболітів зберігають антидепресивну активність, тому можуть використовуватись як самостійні препарати (табл. 15).Таблиця 15
Фармакокінетичні параметри деяких антидепресантів
   Імізин (іміпрамін) – один із перших препаратів антидепресантної дії. Крім того, він викликає помірний седативний ефект, а при відповідних умовах, навпаки, психостимулюючу дію, яка проявляється деяким збудженням, ейфорією, безсонням тощо (рис. 43).
   Крім пригнічуючого впливу на нейрональне захоплення серотоніну і норадреналіну, імізин проявляє центральну М-холінолітичну дію і пригнічує гістамінові Н2-рецептори. Мабуть, ці властивості препарату, особливо його здатність пригнічувати нейрональне захоплення серотоніну і таким чином активізувати серотонінергічні процеси, відіграють провідну роль в антидепресивній дії. Через це зростає гальмівний вплив серотоніну на лімбічну систему. Крім того, для імізину характерні також властивості проявляти деякий периферичний М-холінолітичний, a1-адреноблокуючий, протигістамінний і папавериноподібний вплив. Вважають, що ці сторони дії проявляються у вигляді переважно негативних ефектів.
   Імізин в ШКТ всмоктується добре. Метаболізується шляхом гідроксилювання і деметилювання. Деякі з метаболітів, зокрема дезипрамін і нортриптилін, зберігають антидепресивні властивості в досить високій мірі, тому вони використовуються як самостійні антидепресивні препарати.
   Імізин призначають хворим перорально і внутрішньом’язово. Перорально після їди спочатку по 0,025-0,05 г (1-2 таблетки), потім щоденно збільшують дозу на 0,025 г до 0,1-0,15 г і більше на добу. Внутрішньовенно вводять по 2мл 1,25 % розчину 1-2 рази на добу.
   Досягнувши антидепресивного ефекту, лікування продовжують ще 4-6 тижнів. Після цього дозу імізину поступово зменшують (на одну таблетку кожні 2-3 дні) і переходять на підтримуючу терапію (0,025 г 1-2 рази на день).
   Препарат ефективний при депресії різної етіології, зокрема депресії реактивній, депресивному стані при шизофренії, депресивних синдромах при деяких інших психічних захворюваннях (органічних психозах, атеросклерозі судин головного мозку, паркінсонізмі), тетрахлорсвинцевих, алкогольних інтоксикаціях тощо. В найбільшій мірі лікуючий ефект спостерігається при депресивній фазі маніакально-депресивного психозу. Він починає проявлятись не раніше ніж через 2-3 тижні від початку лікування. Препарат сприяє зменшенню туги, страху, покращанню настрою, появі бадьорості, підвищенню загального і психічного тонусу. При наявності депресії у хворих на шизофренію, інволюційну меланхолію, як і при тривожній ажитації (хвилюванні) тощо, імізин доцільно поєднувати з нейролептиками.
   Побічні явища виникають нерідко. В першу чергу, у зв’язку з атропіноподібною дією імізину, з’являється сухість в роті, порушується акомодація, виникає закреп, затримується виділення сечі, розвивається тахікардія. Можливі алергічні реакції, запаморочення, нудота, блювання, тремтіння рук і ніг, збудження, безсоння, галюцинації, маячні стани, а також ураження серцево-судинної системи (зниження артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, аритмії), пригнічення процесів кровотворення (лейкопенія, гранулоцитопенія). Відмічається також збільшення маси тіла тощо.
   Виходячи з цього, протипоказано призначення імізину при стенокардії, пароксизмальній тахікардії, декомпенсації серцево-судинної системи, розладах мозкового кровообігу, захворюваннях печінки, нирок, кровотворної системи, а також при глаукомі, гіпертрофії простати, атонії сечового міхура, вагітності. З обережністю слід призначати імізин хворим на епілепсію, а також тим, які знаходяться в стані збудження, особам зі схильністю до самогубства. Протипоказано і поєднання цього засобу з інгібіторами МАО і препаратами гормонів щитоподібної залози. Якщо виникає необхідність застосування інгібіторів МАО, то інтервал між ними й імізином повинен бути не менш ніж 1,5-2 тижні.
   Близьким до імізину за хімічною будовою і фармакологічними властивостями є трициклічний антидепресант амітриптилін (триптизол, дамілену малеїнат). Як і імізин, проявляє антидепресивну і психодепресивну дію, навіть в дещо більшій мірі. Він позбавлений психостимулюючих властивостей, тому не викликає ні збудження, ні безсоння. Застосовується головним чином при ендогенних депресіях. Особливо ефективний при тривожно-депресивних станах. Він зменшує тривогу, ажитацію і власне депресивні прояви.
   Призначається амітриптилін перорально, внутрішньом’язово і внутрішньовенно. Лікування хворих починається з перорального прийому по 0,05-0,075 г (2-3 таблетки) на день з наступним збільшенням дози до 0,15-0,25 г і більше в 3-4 прийоми на добу. Після досягнення стійкого терапевтичного ефекту її поступово зменшують до підтримуючої. У випадку дуже важкої депресії лікування починають з парентерального введення амітриптиліну по 1-2 мл 1 % розчину 3-4 рази на день. Після покращання стану хворих переходять на пероральний прийом. Терапевтичний ефект проявляється не раніше ніж через 10-14 діб від початку лікування.
   Амітриптилін має також М-холінолітичні і протигістамінні властивості, тому може викликати характерні для атропіну негативні реакції (сухість у роті, розширення зіниць, параліч акомодації, затримку сечовиділення). Цей препарат може бути причиною запаморочення, сонливості, тремору рук, парестезії, аритмії серця, а також алергічних реакцій.
   Амітриптилін протипоказаний при глаукомі, гіпертрофії простати, атонії сечового міхура. Як і імізин, не використовується в комбінації з інгібіторами МАО.
   Досить ефективним антидепресивним, седативним і малотоксичним препаратом виявився азафен. Він також відноситься до трициклічних засобів. Позитивні результати дає при депресіях легкої і середньої тяжкості, зокрема при тривожно-депресивних станах, депресивній стадії маніакально-депресивного психозу, інволюційній меланхолії, депресіях органічного походження, соматогенно зумовлених, реактивних депресіях, депресивних станах, які розвиваються на фоні тривалого лікування нейролептиками. Позитивного лікуючого ефекту досягають при призначенні азафену перорально після їди по 0,025-0,05 г (одній-дві таблетки) в 2 прийоми. Потім дозу збільшують на 0,25-0,05 г в 3-4 прийоми до 0,15-0,2 г на добу, навіть до 0,4 г. Лікування продовжують протягом 1-1,5 місяця, після чого доза поступово зменшується до підтримуючої, звичайно до 1-3-х таблеток на добу.
   На відміну від імізину й амітриптиліну, азафен не має холінолітичних і кардіотоксичних властивостей. Він не порушує сну, тому добре переноситься хворими і може використовуватися в амбулаторних умовах.
   Лише в окремих хворих у процесі лікування азафеном можуть з’явитись запаморочення, нудота, блювання. Ці негативні прояви швидко зникають після зменшення дози препарату.
   Подібно до інших трициклічних антидепресантів, азафен не слід комбінувати з інгібіторами МАО.
   У медичній практиці застосовують також антидепресанти з вибірковою дією на зворотне захоплення серотоніну чи норадреналіну. Зокрема, пригнічує нейрональне захоплення серотоніну, в незначній мірі – норадреналіну і дофаміну флуоксетин (портал, продел) – препарат із високою антидепресивною активністю. Цей ефект відповідає ефективності трициклічних антидепресантів. Подібно до них дія флуоксетину настає поступово, впродовж 1-4 тижнів. Він не має седативних властивостей, може проявляти психостимулюючу дію, не блокує ні холіно-, ні адренорецепторів. Не впливає на серцево-судинну систему, не сприяє збільшенню маси тіла хворих.
   Флуоксетин абсорбується в ШКТ добре. Максимальний рівень концентрації в плазмі крові створюється через 4-8 год після перорального прийому. Метаболізується в печінці. Один із його метаболітів (норфлуоксетин) зберігає антидепресивні властивості. Виводиться із організму нирками протягом одного тижня.
   Застосовується флуоксетин для лікування хворих на різні види депресій, особливо тих, які супроводжуються страхом. Ефективний і при депресіях, резистентних до інших антидепресантів. Призначається перорально по 0,02 г однократно вранці або по 0,01 г два рази на день (зранку і ввечері). Можливе поступове збільшення добової дози до 0,08 г.
   Через низьку токсичність препарат хворі переносять добре. У деяких із них може втрачатися апетит, появитися нудота, блювання, дратівливість, головний біль, безсоння, висипання на шкірі. Його не слід поєднувати з невибірковими інгібіторами МАО, як і з фуразолідоном, прокарбазином через небезпеку розвитку так званого серотонінового синдрому. Він виникає у зв’язку з накопиченням у серотонінергічних структурах головного мозку значної кількості серотоніну. Проявляється цей синдром сплутаністю свідомості, гіпоманіакальним станом, діареєю, а також такими небезпечними для життя ускладненнями, як м’язова ригідність, гіпертермія і серцево-судинний колапс. Тому інтервал між прийомами флуоксетину й інгібіторами МАО не повинен бути меншим 2 тижнів.
   Мапротилін (людіоміл) – засіб, який також пригнічує зворотне захоплення моноамінів, особливо норадреналіну, тому проявляє антидепресивну дію, підсилює пресорний ефект норадреналіну й адреналіну, помірно гальмує М-холінорецептори, проявляє седативну дію. На активність МАО не впливає. Застосовується при різних формах депресії, зокрема реактивних, невротичних, інволюційних тощо, які супроводжуються страхом, дратівливістю. Лікування починають із перорального прийому мапротиліну по 0,05 г 3 рази на день з поступовим збільшенням добової дози до 0,3 г. При важкому перебігу захворювання показано внутрішньовенне введення по 2-4 мл 1,25 % розчину на день, згодом навіть 10-12 мл.
   Побічні реакції препарату зумовлені його холінолітичними властивостями. Це сухість у роті, закрепи, затримка сечовиділення, параліч акомодації, тахікардія. Можливі алергічні прояви. Мапротилін протипоказаний при аденомі передміхурової залози, глаукомі, захворюваннях печінки і нирок.
   Як уже вказувалось, антидепресивні властивості притаманні також метаболіту імізину дезипраміну. На відміну від нього, дезипрамін, як і макротилін, пригнічує нейрональне захоплення переважно норадреналіну. Він меншою мірою, ніж імізин, проявляє седативну й атропіноподібну дію.
   Антидепресанти, які є не вибірковими інгібіторами МАО, через високу токсичність застосовуються в медичній практиці відносно рідко. Більш перспективні засоби вибіркової дії на МАО-А, бо вони менш токсичні.
   Інгібіторам МАО, крім антидепресивної дії, притаманні психостимулюючі властивості. Вони викликають ейфорію, збудження, безсоння. Крім того, ці препарати усувають седативну й гіпотензивну дію резерпіну, але різко індукують пресорний ефект симпатоміметиків, зокрема фенаміну, ефедрину, тираміну (як лікуючих засобів, так і тих речовин, які містяться в харчових продуктах, наприклад, тираміну в сирі). Такі речовини сприяють викиданню в синаптичну щілину значної кількості норадреналіну, особливо на фоні дії інгібіторів МАО. Це може проявитися гіпертензивним кризом.
   Інгібітори МАО пригнічують активність цього ферменту не тільки в структурах головного мозку, але й у периферичних тканинах. Вони пригнічують також мікросомальні ферменти печінки, тому пролонгують дію неінгаляційних наркозних засобів, похідних фенотіазинового ряду, наркотичних аналгетиків, місцевих анестетиків, деяких гіпотензивних засобів тощо.
   В минулому в якості антидепресантів було запропоновано багато гідразинових похідних. Але через високу токсичність тепер вони не застосовуються, за винятком ніаламіду (ніамід). Як інгібітор МАО першого покоління, він належить до невибіркових і незворотних препаратів. Виявився ефективним при тих депресіях, які супроводжуються в’ялістю, загальмованістю, безініціативністю, зокрема при інволюційних і невротичних депресіях. Для лікування таких форм депресій ніаламід призначають перорально по 0,05-0,075 г на добу з наступним збільшенням дози до 0,2-0,35 г. Терапевтичний ефект починає проявлятися через 7-14 днів. Курс лікування може продовжуватися до 1-6 міс., після чого дозу препарату зменшують.
   Для попередження появи тирамінового синдрому під час лікування ніаламідом слід виключити із харчового раціону сир, вершки, каву, пиво, вино, копченості, бо вони містять значну кількість тираміну, фенілетиламіну й інших судинозвужуючих амінів. Не можна комбінувати ніаламід з іншими антидепресантами. Обережно поєднують його з барбітуратами, аналгетиками, місцевими анестетиками, гіпотензивними й іншими засобами (потенціює їх дію).
   Ніаламід хворі переносять відносно непогано. В окремих випадках може викликати диспепсичні порушення, зниження артеріального тиску, безсоння, головний біль, сухість у роті тощо.
   В останні роки з’явились інгібітори МАО нового покоління, які зворотно пригнічують переважно фермент МАО-А, зокрема піразидол (пірліндол). Він належить до чотирициклічних сполук. Проявляє виражену антидепресивну дію, яка поєднується з регулюючим впливом на ЦНС: у хворих з апатич­ними, анергічними депресіями препарат викликає стимулюючий ефект, а з ажіотажними станами – седативний. Поряд із цим, у хворих покращується пам’ять і пізнаючі можливості (ноотропна дія).
   У механізмі таких ефектів піразидолу провідну роль відіграє його вплив на обмін в головному мозку нейромедіаторних моноамінів. Це здійснюється за рахунок пригнічення активності МАО, особливо типу МАО-А. Причому пригнічення дезамінування моноамінів піразидолом здійснюється по-різному: досить різко – серотоніну, менше – норадреналіну, ще слабше – тираміну. Крім того, цей препарат частково інгібує зворотне захоплення моноамінів, в результаті чого вміст їх у синаптичних структурах мозку зростає, що проявляється значною активацією процесів передачі збудження як в норадренергіч­них, так і серотонінергічних синаптичних структурах.
   Завдяки таким властивостям піразидол застосовується при депресіях різноманітного походження. Це, перш за все, депресії у хворих на маніакально-депресивний психоз, шизофренію з афективними розладами й інволюційний психоз. Його використовують також при депресіях з психомоторною загальмованістю, тривожно-депресивними і тривожно-маячними проявами, зокрема у хворих на алкоголізм тощо. Терапевтичний ефект звичайно проявляється через 7-14 днів. Лікування починається з перорального прийому піразидолу по 0,05-0,075 г на день з наступним підвищенням дози до 0,15-0,3 г/день.
   Характерною особливістю піразидолу є відсутність холінолітичних властивостей, що дає можливість використовувати його при захворюваннях, які є протипоказаними для застосування тих антидепресантних препаратів, що такі властивості мають (амітриптилін, імізин тощо). До таких захворювань належать глаукома, аденома простати, атонія сечового міхура тощо.
   У процесі лікування піразидолом у хворих з підвищеною чутливістю може виникнути тремтіння рук, тахікардія, нудота, запаморочення, сухість у роті, пітливість. Ці прояви зникають за умови зниження дози препарату. Він протипоказаний при гострих гепатитах і захворюваннях кровотворних органів.
   Препарати
   Імізин (Imizinum) – таблетки по 0,25 г, ампули по 2 мл 1,25 % розчину.
   Амітриптилін (Amitriptilinum) – таблетки по 0,025 г, ампули по 2 мл 1 % розчину.
   Азафен (Azaphenum) – таблетки по 0,025 г.
   Флуоксетин (Fluoxetinum) – капсули по 0,02 г.
   Мапротилін (Maprotilinum) – драже по 0,01 г, 0,025 г і 0,05 г; ампули по 2 мл 1,25 % розчину.
   Ніаламід (Nialamidum) – таблетки (драже) по 0,025 г.
   Піразидол (Pyrazidolum) – таблетки по 0,025 г і 0,05 г.

13.6. Психомоторні стимулятори
   Психомоторні стимулятори – це лікарські препарати, під впливом яких вибірково стимулюється психічна діяльність і покращується розумова і фізична працездатність, поліпшується настрій і зменшується відчуття втоми, голоду і спраги, зникають сонливість і негативні емоційні хвилювання.
   Упродовж декількох десятиліть класичним психомоторним стимулятором вважався фенамін (амфетамін), який за хімічною структурою близький до адреналіну і норадреналіну. Механізм його психостимулюючої дії полягає у звільненні із гранул пресинаптичних закінчень адренергічних нервів ЦНС медіаторів норадреналіну і дофаміну, а також у зменшенні їх нейронального захоплення. Ці властивості фенаміну призводять до стимуляції висхідної активуючої формації стовбура головного мозку. Допускається і прямий вплив препарату на кору головного мозку та інші його ділянки.
   Крім психостимулюючих властивостей, фенамін пригнічує почуття голоду, стимулює життєво важливі функції довгастого мозку, як і периферичні a- і b-адренорецептори, проявляючи симпатоміметичні ефекти. При повторному прийомі він кумулює, до нього швидко розвивається звикання і, що дуже небажано, – психічна й фізична залежність.
   Раніше фенамін широко використовувався для підвищення розумової і фізичної працездатності, лікування нарколепсії, депресивних станів, наслідків перенесеного енцефаліту та інших захворювань, які проявляються сонливістю, апатією, астенією тощо. В останні роки через можливі побічні ефекти у вигляді порушень вищої нервової діяльності, значного підвищення артеріального тиску, відносно частих парадоксальних реакцій, особливо розвиток звикання і лікарської залежності, фенамін в Україні не застосовується. Сприяє цьому також наявність препаратів, які мають переваги перед фенаміном, зокрема сиднокарбу.
   До психостимуляторів належать також похідні піперидину – піридрол і меридил. Вони досить активні, особливо піридрол, не впливають на периферичні адренорецептори, тому не порушують діяльність серцево-судинної системи.
   Сиднокарб (мезокарб) – найпотужніший сучасний психомоторний стимулятор. Порівняно з фенаміном, він менш токсичний і позбавлений симпатоміметичних властивостей. Його стимулюючий вплив на ЦНС розвивається поступово, триває довше, не супроводжується руховим збудженням і ейфорією, тому до нього не розвивається лікарська залежність. По закінченні його стимулюючого ефекту не з’являється слабість і сонливість.
   Подібно до фенаміну, сиднокарб стимулює норадренергічні і дофамінергіч­ні структури головного мозку; він сильніше впливає на норадренергічні механіз­ми збудження, тоді як фенамін – на дофамінергічні.
   Призначають сиднокарб при астенічних станах, які супроводжуються загальмованістю, апатією, підвищеною сонливістю. Ефективний при лікуванні ступорозних і субступорозних станів, астенічних і неврастенічних розладів у хворих, які перенесли інтоксикації, інфекції чи травми головного мозку. Він усуває також астенічні прояви, які можуть виникати при застосуванні нейролептичних препаратів, а також побічні ефекти, які розвиваються в процесі лікування препаратами бензодіазепінового ряду. Сиднокарб використовують і при лікуванні хворих на алкоголізм (для усунення астеноневротичних реакцій, проявів абстиненції тощо).
   Призначають сиднокарб усередину по 1 таблетці (0,005-0,01 г) 1-2 рази на день в першій половині дня до їди. Переноситься хворими добре. Лише при передозуванні можливе значне збудження, безсоння, підвищення артеріального тиску. Ці негативні прояви зникають при зменшенні дози препарату, тим більше при тимчасовій відміні його.
   Сиднокарб не призначається при наявності збудження. Обережність необхідна при вираженому атеросклерозі і тяжких формах гіпертонічної хвороби.
   До психомоторних стимулюючих засобів належить також алкалоїд кофеїн. Він та інші похідні ксантину (теобромін, теофілін) міститься в листях чаю, зернах кави, плодах какао, горіхах коли і в деяких інших рослинах, про стимулюючі властивості яких відомо дуже давно. Так, напій з чаю люди використовують близько 5 тис. років.
   За хімічною структурою ці алкалоїди є похідними пурину: кофеїн – 1,3,7-триметилксантин, теобромін – 3,7-диметилксантин, теофілін – 1,3-диметилксантин (рис. 44).
   Оскільки ці алкалоїди за структурою близькі до деяких продуктів обміну речовин, зокрема сечової кислоти, ксантину та ін., вони характеризуються значною широтою терапевтичної дії, незначною токсичністю і відсутністю кумуляції при тривалому застосуванні. Вони добре абсорбуються в ШКТ, тому їх дія розвивається швидко (в середньому через 15-20 хв). Майже повністю метаболізуються в печінці деметилюванням протягом доби, метаболіти виділяються нирками.
   Найбільш активним стимулятором виявився кофеїн, тому що є триметил­ксантином. В найбільшій мірі він стимулює кору головного мозку, а також довгастий і спинний мозок. За характером впливу на ЦНС кофеїн є антагоністом засобів для наркозу, наркотичних аналгетичних і снодійних препаратів, спирту етилового тощо. Під його впливом покращується психічна діяльність людини, зокрема зникає сонливість, почуття втоми, підвищується розумова працездатність, з’являється почуття свіжості і бадьорості. Кофеїн збуджує також життєво важливі центри довгастого мозку, тобто проявляє аналептичну дію, підвищує тонус блукаючих нервів. Центральні ефекти зумовлені властивістю полегшувати передачу збудження в міжнейронних синапсах і підвищувати сумацію підпорогових імпульсів, через що підвищується збудливість нервових структур і прискорюється рефлекторна відповідь.
   Механізм дії кофеїну і диметилксантинів на біохімічному рівні вивчений недостатньо. Відомо, що у високих концентраціях ці речовини in vitro пригнічують фосфодіестеразу – фермент, який сприяє збільшенню вмісту внутрішньоклітинного цАМФ. Збільшення внутрішньоклітинного рівня циклічного АМФ призводить до активації процесів глікогенолізу, стимуляції метаболічних процесів у різних органах і тканинах, зокрема в м’язах і мозку. Така дія кофеїну в організмі повинна призводити до стимуляції діяльності серця і зменшення тонусу гладенької мускулатури внутрішніх органів. Але при застосуванні терапевтичних доз така висока концентрація цАТФ не створюється, тому цей механізм дії метилксантинів залишається малоймовірним.
   Іншим можливим механізмом дії метилксантинів може бути блокада цими засобами А1- і А2-аденозинових рецепторів, що зумовлює зменшення біосинтезу аденозину. Оскільки метилксантини є конкурентними антагоністами аденозину, то при зменшенні його вмісту полегшується дія метилксантинів. Вони збуджують ЦНС, сприяють звільненню катехоламінів, підвищенню частоти і сили серцевих скорочень, збільшенню ниркового кровотоку і виділенню реніну, стимулюють ліполіз у жировій тканині.
   При тривалому застосуванні кофеїну збільшується кількість аденозинових рецепторів у нервових клітинах, тому дія його на ЦНС поступово зменшується. В таких умовах раптова відміна кофеїну сприяє дії аденозину, що проявляється підсиленням процесу гальмування з явищами втоми, сонливості, депресії тощо.
   За даними школи І.П. Павлова, механізм дії кофеїну полягає в збудженні кори головного мозку. Зокрема, він вибірково підсилює процес збудження, відновлює рівновагу між процесами збудження і гальмування. Причому характер психостимулюючої дії цього алкалоїду значною мірою визначається типом вищої нервової діяльності і дозою препарату. Так, призначення кофеїну у великих дозах особам зі слабким типом вищої нервової діяльності може призвести до виникнення нервово-психічних розладів у зв’язку з виснаженням нервових клітин кори головного мозку. В осіб із сильним типом вищої нервової діяльності психостимулюючий ефект розвивається лише за умови призначення кофеїну у відносно великих дозах, а в осіб слабкого типу – в малих дозах. Тому дозування кофеїну необхідно проводити з урахуванням індивідуальних особливостей нервової діяльності.
   Здатність кофеїну та інших психомоторних стимуляторів активувати психічну і рухову діяльність використовується при так званих субдепресіях, що супроводжують неврози. Усунути патологічну (ендогенну) депресію, яка спостерігається при психічних захворюваннях, вони не можуть.
   Аналептична дія кофеїну проявляється в стимуляції дихання і кровообігу. Спостерігається збільшення частоти й об’єму дихальних рухів, що призводить до покращання газообміну в легенях. Цей ефект є наслідком підвищення чутливості дихального центру до вуглекислоти як до ендогенного стимулятора цього центру.
   Дія кофеїну на серцево-судинну систему складається з центрального і периферичного компонентів. Так, під впливом препарату збуджуються ядра блукаючого нерва (центральна дія), що спричинює брадикардію. Прямий вплив кофеїну на серце (периферична дія) проявляється зростанням сили і частоти його скорочень. Сумарний ефект залежатиме від того, який компонент переважає. Збільшення тонусу судинорухового центру довгастого мозку під впливом кофеїну (центральна дія) супроводжується звуженням периферичних судин і підвищенням артеріального тиску. Пряма дія на судини (периферичний компонент) призводить до їх розширення, особливо судин скелетних м’язів, серця, головного мозку і нирок. Сумарний ефект, знову ж таки, залежатиме від переважання того чи іншого компонента. Разом із тим, в умовах патології, яка супроводжується різким зниженням артеріального тиску, зокрема при шокових, колаптоїдних станах центральний вплив кофеїну на судини переважає. Це призводить до зростання артеріального тиску. У здорової людини, незважаючи на переважання прямого впливу препарату на судини, артеріальний тиск не знижується завдяки підсиленій роботі серця.
   Судини мозку кофеїн звужує, особливо при їх дилатації, чим зумовлено використання його при мігрені, особливо в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, парацетамолом та іншими ненаркотичними аналгезивними засобами. За рахунок покращання ниркового кровообігу і зменшення реабсорбції натрію кофеїн проявляє сечогінну дію, але це не має суттєвого значення, оскільки існують більш активні діуретичні засоби.
   Кофеїн підвищує секрецію шлункових і кишкових залоз, тому не рекомен­дують вживання чаю і кави хворим на виразкову хворобу шлунка і гіперацид­ний гастрит. Цей алкалоїд використовується і з метою діагностики захворювань шлунка (“кофеїновий “ сніданок).  
   Порівняно з кофеїном, диметилксантини (теофілін, теобромін) меншою мірою збуджують ЦНС, але значно знижують тонус кровоносних судин, брон­хів, кишечника, жовчо- і сечовивідних шляхів. Теофілін сильніше стимулює серцеву діяльність і діурез, проявляє більш виражений бронхолітичний ефект. В меншій мірі це характерно для теоброміну, тим більше – кофеїну.
   Кофеїн входить до складу комбінованих таблеток, зокрема цитрамону, пенталгіну тощо.
   Застосовується кофеїн і препарати, до складу яких він входить, при інфекціях та інтоксикаціях, при яких спостерігається пригнічення ЦНС і серцевосудинної системи, при мігрені. Його використовують також як збуджуючий засіб при розумовій і фізичній втомі, для усунення сонливості, при лікуванні неврозів (у поєднанні з бромідами) тощо. Призначають кофеїн у порошках і таблетках по 0,1 г 2-3 рази на день, а кофеїн-бензоат натрію – підшкірно по 1 мл 10 % чи 20 % розчину.
   Кофеїн належить до малотоксичних засобів, переноситься хворими добре. Лише у людей з підвищеною чутливістю під впливом цього препарату у великих дозах можлива поява ознак гострої інтоксикації. З’являються неспокій, безсоння, відчуття страху, виникають головний біль, серцебиття, часте дихання, блювання, можливі судоми. У таких випадках необхідно промити шлунок, ввести в нього вугілля активоване, сольові проносні засоби. Застосовують препарати, що пригнічують ЦНС. Ознаки гострого отруєння кофеїном можуть виникнути також при зловживанні чаєм або кавою. Препарати кофеїну не слід призначати при гіпертонії, атеросклерозі, деяких захворюваннях серця, глаукомі.
   Препарати
   Сиднокарб (Sydnocarbum) – таблетки по 0,005 г і 0,01 г.
   Кофеїн-бензоат натрію (Coffeinum-natrii benzoas) – порошок, таблетки по 0,1 і 0,2 г, ампули по 1 і 2 мл 10% і 20 % розчину.

13.7. Ноотропні засоби
   Ноотропні (грец. noos – мислення, tropos – спорідненість) засоби – це лікарські препарати, які активують вищу інтегративну діяльність мозку, покращують мислення, пам’ять, здатність до навчання. На відміну від інших психотропних речовин, вони не мають психостимулюючих або седативних ефектів, не підвищують фізичної працездатності, не впливають на емоційний стан людини. Позитивний вплив ноотропних засобів на вищу нервову діяльність проявляється лише при тривалому їх застосуванні (2-5 міс.).
   Ці засоби впливають на обмінні процеси в головному мозку. Вони активують синтез білків і нуклеїнових кислот, покращують засвоєння глюкози нервовими клітинами. Це сприяє стійкості мозку до гіпоксії (антигіпоксична дія) і до дії токсичних речовин. Важливою особливістю ноотропних речовин є також здатність підвищувати мозковий кровотік і напруження кисню в тканинах мозку. Їм притаманні протисудомні властивості.
   Ноотропні засоби застосовуються при розумовій недостатності, зумовленій порушеннями мозкового кровообігу у зв’язку з атеросклерозом, інсультами, травмами черепа тощо, при алкогольному недоумстві і в розумово відсталих дітей. Використовуються також для усунення абстиненції при алкоголізмі і наркоманіях, при гострому отруєнні алкоголем, морфіном, барбітуратами.
   Пірацетам (ноотропіл) – один із основних ноотропних засобів. Він є циклічним похідним ГАМК. Добре всмоктується в кишечнику. Легко проникає через клітинні мембрани, гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри. Не метаболізується в печінці, тому виділяється нирками в незміненому стані.
   Застосовується пірацетам переважно при всіх тих формах розумової недостатності, які розвиваються на фоні хронічних і дистрофічних уражень головного мозку, зокрема при недоумстві, зумовленому атеросклерозом, алкоголізмом, черепно-мозковою травмою, у людей похилого віку і в розумово відсталих дітей. Призначається всередину по 0,4 г 3-6 разів на добу; при тяжкому стані хворого – у м’язи або у вену у вигляді 20 % розчину 2-6 г на добу.
   При передозуванні пірацетаму можливі прояви гіперстимуляції (підвищена дратівливість, збудження, порушення сну), диспепсичні розлади, загострення стенокардії.
   Протипоказаннями до застосування є вагітність, гостра ниркова недостатність.
   Аміналон (гамалон, ганеврин) – g-аміномасляна кислота (ГАМК), нейромедіатор, який забезпечує процеси гальмування в ЦНС. Аміналон здатний підвищувати центральний кровообіг і напруження кисню в тканинах мозку, проявляти помірну антигіпоксичну і протисудомну дію. Дещо знижує артеріальний тиск, особливо при наявності гіпертензії. Впливає також на обмін глюкози: при гіперглікемії знижує рівень цукру в крові, а при гіпоглікемії, навпаки, підвищує його.
   Показання до застосування відповідають пірацетаму. Інколи застосовується в поєднанні з протиепілептичними засобами для лікування епілепсії, як і з антигіпертензивними препаратами для лікування гіпертонії. Призначається по 2-5 таблеток (0,5-1,25 г) 3 рази на день до прийому їжі, протягом декількох місяців.
   У процесі лікування можуть з’явитися диспепсичні розлади, порушення сну.
   Церебролізин – гідролізат тканини мозку. Сприяє покращанню обміну речовин у нервових клітинах. Застосовується при захворюваннях, що супроводжуються порушенням функції ЦНС (енцефаліти, операції на головному мозку, психічні захворювання, які проявляються розсіяністю, ослабленням пам’яті), травмах головного мозку. Вводять у м’язи по 1-2 мл 5 % розчину щоденно або через день; курс лікування 20-40 ін’єкцій.
   Кавінтон (вінпоцетин) – етиловий ефір аповінкамінової кислоти. Напівсинтетичне похідне алкалоїду девінкану, який міститься в барвінку (Vinca minorL. i Vinca erecta Rgl. et Schmalth). Проявляючи прямий вплив на гладенькі м’язи, кавінтон розширює судини мозку, покращує кровообіг і постачання його киснем, а також сприяє засвоєнню глюкози. Крім того, пригнічуючи актив­ність фосфодіестерази, препарат сприяє накопиченню в тканинах цАМФ, змен­шує агрегацію тромбоцитів. Він підвищує метаболізм норадреналіну і серотоніну в клітинах мозку, зменшує підвищену в’язкість крові тощо.
   Ці властивості кавінтону забезпечують його високу ефективність при психічних і неврологічних порушеннях, зумовлених розладами мозкового кровообігу через перенесений інсульт, травму голови, наявність атеросклерозу, а також при розладах пам’яті, наявності запаморочення, афазії, вазовегетативних і клімактеричних розладах тощо. Призначають кавінтон по 1-2таблетки (0,005-0,01 г) 3 рази на день або внутрішньовенно при гострих вогнищевих ішемічних порушеннях мозкового кровообігу краплинно по 0,01-0,02 г в 500-1000 мл ізотонічного розчину натрію хлориду 1-3 рази на добу.
   Кавінтон хворі переносять добре. Лише після внутрішньовенних інфузій можливе зниження кров’яного тиску і тахікардія. Протипоказання: важка ішемія міокарда, аритмія, вагітність.
   Ніцерголін (серміон) – синтетичний аналог алкалоїдів маткових ріжків. Проявляє a-адреноблокуючу дію, спазмолітичну активність щодо кровоносних судин, особливо мозку. Тому застосовується при гострих і хронічних розладах мозкового кровообігу через атеросклероз, тромбоз судин мозку, як і розладів периферичного кровообігу, ішемічного ураження зорового нерва, дистрофії рогівки. Призначають по 1 таблетці (0,01 г) 3 рази на день перед їдою, протягом 2-3 міс. і більше, або у вену краплинно (0,004 г).
   Побічні реакції: гіпотензія, запаморочення, шлунково-кишкові розлади, порушення сну, почервоніння шкіри обличчя і верхньої половини тіла, шкірний свербіж тощо.
   При гострих і хронічних порушеннях периферичного і мозкового кровообігу нерідко застосовують пентоксифілін.
   Пентоксифілін – 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин – препарат, який за хімічною структурою нагадує теофілін і теобромін. Має властивість блокувати аденозинові рецептори і пригнічувати фосфодіестеразу. Ці властивості проявляються не тільки покращанням постачання киснем мозку, але й інших органів. Крім того, препарат розширює кровоносні судини, покращує мікроцир­куляцію і реологічні властивості крові, зокрема зменшує агрегацію тромбоцитів, підвищує еластичність еритроцитів, понижує в’язкість крові.
   Всмоктується пентоксифілін у ШКТ швидко. Максимальна концентрація в крові створюється через 2-4 год після прийому, після чого швидко зменшується. Виділяється з організму у вигляді метаболітів нирками.
   Застосовується, перш за все, як ноотропний засіб для покращання мозкового кровотоку при атеросклеротичних порушеннях, ішемічних станах та ін. Його здатність покращувати периферичний кровообіг використовується при ендартеріїті, хворобі Рейно, ішемічній хворобі серця, коли вона поєднується з мікроангіопатією атеросклеротичного чи діабетичного генезу.
   Призначають всередину, починаючи з 0,2 г 3 рази на день після прийому їжі, не розжовуючи, а у важких випадках – внутрішньовенно по 0,1 г в 250-500 мл ізотонічного розчину краплинно.
   При пероральному прийомі можливі диспепсичні порушення, нудота, гіперемія лиця, а після внутрішньовенного введення – пониження кров’яного тиску.
   Препарат протипоказаний при гострому інфаркті міокарда, масивній кровотечі, важкому атеросклерозі судин серця і мозку, вагітності.
   Препарати
   Пірацетам (Pyracetamum) – капсули по 0,4 г, таблетки по 0,2 г, ампули по 5 мл 20 % розчину.
   Аміналон (Aminalonum) – таблетки по 0,25 г, покриті оболонкою.
   Церебролізин (Cerebrolysinum) – ампули по 1 і 5 мл 5 % розчину.
   Кавінтон (Cavintonum) – таблетки по 0,005 г, ампули по 2 мл 0,5 % розчину.
   Ніцерголін (Nicergolinum) – таблетки по 0,01 г, ампули по 0,004 г.
   Пентоксифілін (Pentoxyphylline) – таблетки (драже) по 0,1 г, ампули по 5 мл 2 % розчину.

13.8. Загальнотонізуючі засоби
   Загальностимулюючі, або загальнотонізуючі, засоби – це препарати, які при тривалому застосуванні проявляють тонізуючу дію на ЦНС і функції організму в цілому, підвищують працездатність і поліпшують самопочуття хворих. Вони збільшують витривалість при фізичних і психічних навантаженнях, сприяють адаптації організму до постійних змін довкілля.
   До загальнотонізуючих засобів належать препарати рослинного і тваринного походження, зокрема женьшеню, лимонника, елеутерококу, родіоли рожевої, аралії, левзеї, пантокрин тощо.
   Настойка женьшеню – прозора рідина жовтуватого кольору. Містить комплекс біологічно активних речовин женьшеню, зокрема сапонінові глікозиди – панаксазиди (гінсенозиди), ефірні олії, пектини, вітаміни і мінерали. Проявляє стимулюючий вплив на ЦНС (мабуть, за рахунок гінсенозидів), підвищує розумову і фізичну працездатність. Регулює діяльність залоз внутрішньої секреції, дещо знижує артеріальний тиск, рівень холестерину і глюкози в сироватці крові. Застосовують усередину по 15-25 крапель за 30-40 хв до їди, 2-3 рази на день, курсами по 30-40 днів як тонізуючий і стимулюючий засіб при астенії, перевтомі, неврастенії, після перенесених інфекційних і виснажливих захворювань. Препарат ефективний при ослабленій статевій функції. Його не можна призначати при гіпертонічній хворобі, підвищеній збудливості, безсонні, гострих інфекційних захворюваннях. Як і інші тонізуючі засоби, не призначають у другій половині дня. Препарат проявляє максимальну дію восени і зимою. Може викликати тахікардію, нудоту, блювання і головний біль, а також безсоння.
   Настойка лимоннику – також досить ефективний загальнотонізуючий засіб. Проявляє дію за рахунок схизандрину і схизандролу, гліцеридів лінолевої і олеїнової кислот та інших біологічно активних речовин. Збуджує ЦНС, про що свідчить зокрема посилення позитивних умовних рефлексів, тонізує серцево-судинну систему, покращує функцію дихання. Підвищує працездатність при розумовій і фізичній утомі.
   Завдяки цим властивостям препарати лимоннику виявились ефективними при астенічних і астенодепресивних станах, психастенії, реактивній депресії, які супроводжуються швидкою стомлюваністю, зниженням працездатності, дратівливістю, в’ялістю тощо. Настойка лимоннику призначається по 20-25 крапель 2-3 рази на день.
   Препарати лимоннику протипоказані при нервовому збудженні, безсонні, гіпертонічній хворобі, порушеннях серцевої діяльності.
   Аналогічно препаратам женьшеню і лимоннику загальнотонізуючу дію проявляють засоби, які отримують із левзеї, заманихи, аралії, елеутерококу, родіоли тощо.
   Пантокрин – рідкий екстракт неокостенілих рогів (пантів) марала або плямистого оленя. Проявляє тонізуючий вплив на ЦНС, серцевосудинний апарат, травний тракт і скелетні м’язи. Призначають усередину по 25-40 крапель або 1-2 таблетки 2-3 рази за півгодини до їди протягом 3-4 тижнів; під шкіру або в м’язи по 1-2 мл на день, 15-20 днів, повторними курсами через 10 днів.
   Препарат застосовується як тонізуючий засіб при перевтомі, неврастенії, неврозах, астенічних станах після гострих інфекційних захворювань, при слабкості серцевого м’яза, артеріальній гіпотензії, імпотенції тощо.
   Пантокрин протипоказаний при значній гіпертензії, атеросклерозі, стенокардії, тяжкій формі нефриту.
   Препарати
   Настойка женьшеню (Tinctura Ginseng) – рідина у флаконах по 40 і 50 мл.
   Настойка лимоннику (Tinctura Schizandrae) – рідина у флаконах по 50 мл.
   Екстракт левзеї рідкий (Extractum Leuzeaе fluidum) – рідина у флаконах по 40 мл.
   Настойка заманихи (Tinctura Echinopanacis) – рідина у флаконах по 50мл.
   Настойка аралії (Tinctura Araliae) – рідина у флаконах по 50 мл.
   Екстракт елеутерококу рідкий (Extractum Eleuterococci fluidum) – рідина у флаконах по 50 мл.
   Екстракт родіоли рідкий (Extractum Rhodiolae fluidum) – рідина у флаконах по 30 мл.
   Пантокрин (Pantoсrinum) – рідина у флаконах по 30 і 50 мл, ампули по 1 мл, таблетки по 0,15 г.