Сульфаніламідні препарати

   Поряд з антибіотиками, для лікування хворих на інфекційні захворювання широко застосовують синтетичні хіміотерапевтичні засоби. Це, перш за все: а) сульфаніламідні препарати, б) похідні нітрофурану, в) похідні 8-оксихіноліну і г) похідні хінолону.
   Сульфаніламідні препарати – перші хіміотерапевтичні протибактеріальні засоби широкого спектра дії – є похідними аміду сульфанілової кислоти. У 1935 році німецький мікробіолог Герхард Домагк відкрив протимікробні властивості фарби пронтозилу (червоного стрептоциду) і ввів його в медичну практику, за що був відзначений Нобелівською премією з фізіології і медицини (1939).
   Як виявилось, пронтозил проявляє протимікробну активність лише in vivo, причому після того, як із нього вивільниться амід сульфанілової кислоти (білий стрептоцид). За цей час, тобто починаючи з 1937 року, синтезовано і вивчено величезну кількість похідних цього аміду, що дало можливість вивчити залежність між хімічною будовою і їх протимікробною активністю. Зокрема, встановлено, що носієм протимікробних властивостей в ряду похідних аміду сульфанілової кислоти є бензольне кільце в поєднанні з амінною групою (рис. 86). Причому ця група повинна бути відкритою. Заміщення в ній атомів водню на будь-які радикали недопустиме, бо повністю зникають протимікробні властивості, за винятком випадків, коли такі радикали в організмі відщеплюються. Це характерно, наприклад, для фталазолу. Заміщення атомів водню самого бензольного кільця також недоцільне, бо значно знижується протимікробна активність. Лише заміщення атому водню амідогрупи на різноманітні радикали відкрило шлях для синтезу сульфаніламідних засобів з більш високою активністю, більш широким протимікробним спектром і значною тривалістю дії. Заміщення одного атома водню на Na+ сприяє разчинності препарату у воді, наприклад, сульфацилу-натрію (рис. 87).
   В основу сучасної класифікації сульфаніламідних засобів покладені такі фармакокінетичні параметри, як всмоктуваність у ШКТ і тривалість дії.
   За швидкістю всмоктування в ШКТ розрізняють: а) препарати, які добре всмоктуються при пероральному прийомі, тому проявляють резорбтивну дію (основна частина сульфаніламідів – в тому числі сульфадимезин, сульфацил-натрій, етазол, сульфадиметоксин, сульфапіридазин, уросульфан, сульфален тощо); б) препарати, які погано всмоктуються в ШКТ, тому проявляють свою дію в просвіті кишечника (фталазол, сульгін, фтазин).
   Крім цього, в окрему групу виділяються препарати для зовнішнього застосування. Це, перш за все, добре розчинні натрієві солі сульфаніламідів (сульфацил-натрій, сульфаметоксипіридазин), срібні солі (сульфазин срібла, сульфадіазин срібла, сульфатіазол срібла) і ацетати сульфаніламідів (мафенід).
   За тривалістю дії сульфаніламіди системної дії поділяють на: а) препарати короткої дії – до 8 год (сульфадимезин, етазол, етазол-натрій, уросульфан, сульфацил-натрій та ін.); б) препарати середньої тривалості дії – 8-16год (сульфадіазин, сульфаметоксазол, сульфаметрол); в) препарати тривалої дії – 24-48 год (сульфадиметоксин, сульфаметоксипіридазин, сульфамонометоксин); г) препарати надтривалої дії – понад 7 днів (сульфален).
   В медичній практиці широко використовуються також комбіновані препарати, наприклад, триметоприм комбінують з сульфаніламідами короткої дії (триметоприм + сульфадимідин), чи середньої тривалості дії (триметоприм + сульфаметоксазол, названий ко-тримоксазолом, триметоприм + сульфадіазин), чи тривалої дії (триметоприм + сульфамонометоксин). Такі препарати блокують звичайно не один, а два ферменти синтезу нуклеїнових кислот у бактерій, мають більший спектр протимікробної дії, проявляють бактерицидний вплив, діють триваліше.
   Сучасні сульфаніламідні препарати характеризуються спільним спектром і механізмом протимікробної дії. Вона грунтується на конкурентному антагонізмі сульфаніламідних засобів і параамінобензойної кислоти (ПАБК), як дуже подібних за структурою і властивостями речовин (рис. 88).
   Вплив сульфаніламідних засобів і ПАБК на життєдіяльність мікроорганізмів прямо протилежний. ПАБК у живих мікроорганізмах перетворюється на дігідрофолієву, потім на тетрагідрофолієву кислоти. Остання бере участь у синтезі пуринів, піримідинів і нуклеїнових кислот (рис. 89). Ці продукти вкрай необхідні для синтезу білків, ферментів, розвитку і розмноження мікроорганізмів. Коли в середовищі, де є мікроорганізми, крім ПАБК, знаходиться той чи інший сульфаніламідний препарат, утворення тетрагідрофолієвої кислоти не може відбуватися, як і синтез нуклеїнових кислот. Виникає дефіцит ПАБК у бактеріальних клітинах, бо сульфаніламіди надходять в їх протоплазму тими ж транспортними шляхами, що і ПАБК. У зв’язку з цим різко зменшується кількість вільних переносників ПАБК, як і їх рецепторів у протоплазмі збудників. Крім того, сульфаніламіди конкурують з ПАБК за активний центр дигідроптероат-синтетази – ферменту, який забезпечує перетворення ПАБК і птеридину на фолієву кислоту (рис. 89). Утворюються неактив­ні аналоги фолієвої кислоти. Все це негативно відбивається на синтезі пуринів, піримідинів і нуклеїнових кислот, рості і розмноженні збудників. Через меншу спорідненість рецепторів і мікробних ферментів до сульфаніламідів, ніж до ПАБК, лікувальний ефект досягається лише тоді, коли їх концентрація в крові і тканинах хворих людей значно перевищує концентрацію ПАБК.
   Клітини органів і тканин людей та тварин також потребують фолієвої кислоти, але вони не чутливі до сульфаніламідів. Це пояснюється тим, що клітини людей отримують цю кислоту не шляхом внутрішньоклітинного синтезу, як у мікроорганізмів, а із зовнішнього середовища з харчовими продуктами.
   Завдяки такому механізму протимікробної дії сульфаніламідів стає зрозумілим, чому в середовищах з високим вмістом ПАБК хіміотерапевтична активність сульфаніламідів знижується. Тут також спрацьовує механізм конкурентного антагонізму між ПАБК і сульфаніламідами. Це спостерігається і у випадку, коли разом із сульфаніламідами хворим призначають лікарські препарати, які в організмі розпадаються з вивільненням ПАБК, зокрема новокаїн, новокаїнамід, бензокаїн. Не слід поєднувати сульфаніламіди із кислотою фолієвою, метіоніном, який є вихідним продуктом для синтезу фолієвої кислоти. З цієї ж причини протимікробна активність сульфаніламідів падає у вогнищі запалення, наявності гною, тканинної деструкції.
   Резистентність до сульфаніламідів розвивається у зв’язку з мутацією мікробних клітин. Це може проявлятися накопиченням надмірної кількості ПАБК, змінами структури і властивостей відповідних бактерійних ферментів або втратою проникності мембран збудників для сульфаніламідних препаратів.
   Сульфаніламіди належать до хіміотерапевтичних засобів широкого спектра дії. Найбільш чутливими до них виявились:
   1) бактерії – стрептококи, стафілококи, пневмококи, менінгококи, гонококи, кишкова паличка, сальмонели, холерний вібріон, паличка сибірки, гемолітічна паличка;
   2) хламідії – збудники трахоми, пситакозу, пахового лімфогранулематозу;
   3) найпростіші – малярійні плазмодії, токсоплазми;
   4) патогенні гриби – актиноміцети, кокцидії, гістоплазми.
   Помірно чутливими мікроорганізмами є:
   1) бактерії – ентерококи, мікобактерії лепри, зеленящий стрептокок, протей, бруцели, клебсіли, клостридії, пастерели, францисели;
   2) найпростіші – лейшманії.
   Сульфаніламідні засоби впливають також на макроорганізм. Перш за все, вони стимулюють синтез глюкокортикоїдів, у результаті чого пригнічується міграція лімфоїдних клітин, що проявляється протизапальним і протиалергічним ефектами, але гальмуванням процесів регенерації, особливо при місцевому застосуванні. Сульфаніламіди мають жарознижуючі властивості, бо пригнічують теплопродукцію, зменшують автоінтоксикацію, яка звичайно виникає при тканинному розпаді. Проявляють також гіпоглікемічну дію.
   Сульфаніламіди короткочасної дії всмоктуються в ШКТ значно швидше, ніж сульфаніламіди тривалої дії.
   Відповідно до цього пікові концентрації сульфаніламідів короткочасної дії створюються через 1-4 год, а для тривало діючих – через 4-8 год. Розподіляються по всіх органах і рідинах організму, де їх концентрація досягає бактеріостатичних рівнів, особливо в легенях, печінці, нирках. Такі концентрації засобів тривалої дії в жовчі зберігаються довше, ніж в плазмі крові. Сульфаніламіди в крові зв’язуються з білками, причому в неоднаковій мірі – в серед­ньому від 20 до 90 % від кількості, яка всмокталась в ШКТ. Інтенсивніше зв’язуються препарати тривалої дії. Вони мають властивість витісняти з білків інші лікарські засоби, як і ендогенні речовини, наприклад білірубін. За цих обставин призначати сульфаніламіди при гіпербілірубінемії не можна.
   Екскреція сульфаніламідів здійснюється нирками: частково в незміненому вигляді, решта у вигляді кон’югатів. Концентрація їх у сечі в 10-20 разів вища, ніж у крові. Метаболізм здійснюється в печінці шляхом ацетилювання і глюкуронізації. Ацетильовані похідні сульфаніламідів за умови кислої реакції сечі можуть випадати в осад у вигляді кристалів і таким чином закупорювати канальці нирок (кристалурія).
   На відміну від ацетильних, глюкуронові метаболіти сульфаніламідів добре розчинні у воді і не реабсорбуються у ниркових канальцях; вони не викликають кристалурію.
   Загальними показаннями до застосування сульфаніламідних препаратів є такі інфекційні захворювання, як пневмонія, сепсис, менінгіт, гонорея, ангіни, абсцеси, отити. Застосовують їх також для профілактики і лікування інфекційних захворювань шкіри, нирок, ШКТ тощо. Перевага в лікуванні інфекцій сечовидільної системи надається тим препаратам, які виділяються з сечею у незміненому вигляді, зокрема уросульфану, бісептолу.
   Для профілактики і лікування більшості із вказаних інфекційних захворювань використовують лише ті сульфаніламідні препарати, які, швидко і майже повністю всмоктуючись у ШКТ, створюють в організмі бактеріостатич­ні концентрації. Це сульфаніламіди короткої і середньої тривалості дії, зокрема сульфадіазин, етазол, сульфадимезин, сульфацил-натрій, уросульфан (використовують по 1 г 4-5 разів на добу). Препарати тривалої дії (сульфа­диметоксин, сульфапіридазин) призначаються переважно при хронічних захворюваннях і для профілактики інфекцій (по 0,5-1 г 1-2 рази на добу), а сульфален – по 2 г 1 раз на тиждень.
   Лікування сульфаніламідними засобами проводиться за відповідними схемами. У перший день їх призначають у збільшеній (“ударній”) дозі, після чого переходять на підтримуючі дози впродовж усього курсу лікування.
   Серед сульфаніламідів є засоби, які всмоктуються в шлунку і кишечнику повільно, тому в кишечнику концентрація їх досягає високого рівня (фталазол, сульгін, фтазин тощо). З них найбільшою популярністю користується фталазол. Його протимікробна дія починається в міру відщеплення фталевої кислоти і звільнення аміногрупи з виділенням протимікробного засобу норсульфазолу, який впливає на збудників кишкових інфекцій (рис. 90).
   Тому фталазол застосовується для лікування бацилярної дизентерії, колітів, гастроентеритів, а також при оперативних втручаннях на кишечнику для профілактики гнійних ускладнень. Призначають всередину по 2 таблетки через 4-6 год.
   У зв’язку з тим, що збудники кишкових інфекцій знаходяться не тільки в просвіті кишечника, але і в його стінці, фталазол доцільно комбінувати з сульфаніламідами, які добре всмоктуються, чи з антибіотиками, наприклад, з тетрациклінами. Крім того, цей сульфаніламід необхідно поєднувати з вітамінами групи В, бо він пригнічує розвиток і розмноження кишкової палички, яка синтезує деякі з цих вітамінів.
   Велике практичне значення має поєднання сульфаніламідних препаратів з іншими протимікробними засобами, зокрема з триметопримом. Цей засіб має властивість пригнічувати активність дигідрофолатредуктази – ферменту, який забезпечує процес перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Тому триметоприм порушує синтез пуринів, як і ДНК мікроорганізмів. Використовують його для монохіміотерапії гострих інфекційних захворювань (по 0,1 г 2 рази на день), так і в комбінації з сульфаніламідами, зокрема з сульфаметоксазолом (препарат бісептол).
   Цей сульфаніламід, а не будь-який інший, відібраний для поєднання з триметопримом тому, що вони мають дуже близькі фармакокінетичні параметри, особливо ТЅ. Тут чітко виступає явище синергізму протимікробної активності, яка сягає бактерицидного рівня. Крім того, сповільнюється розвиток резистентності збудників.
   Бісептол (ко-тримоксазол, бактрим) – комбінований таблетований препарат, що випускається в двох формах: для дорослих із вмістом в одній таблетці 0,4 г сульфаметоксазолу і 0,08 г триметоприму і для дітей – 0,1 г сульфаметоксазолу і 0,02 г триметоприму. Він особливо ефективний при інфекційних захворюваннях дихальних, сечовидільних шляхів (неускладненої гонореї тощо), а також інфекціях ШКТ, хірургічній інфекції, септикопіємії. Призначають його дорослим усередину по 2 таблетки вранці і увечері після їди; дітям 2-5 років по 2 таблетки (для дітей) 2 рази на день, а дітям 6-12років – по 4 таблетки (для дітей) також 2 рази на день.
   За своїм складом близьким до бісептолу є сульфатон.
   Сульфатон – комбінований препарат, до складу якого входить сульфамонометоксин і триметоприм у співвідношенні 2,5:1. Застосовується при гострих бактерійних інфекціях у випадках, коли неефективні антибіотики широкого спектра дії або їх застосування неможливе через непереносимість. Препарат ефективний при інфекційних захворюваннях дихальних шляхів, гнійній хірургічній інфекції, хворобах сечовивідних і жовчовивідних шляхів, дизентерії, гонореї, сепсисі, менінгіті тощо. Призначають по 1-2 таблетки зранку і ввечері протягом 7-14 днів.
   Сульфаніламідні препарати застосовують і місцево, зокрема для профілактики і лікування інфекційних захворювань очей – кон’юнктивітів, блефаритів, виразок рогівки, гонореї очей у новонароджених і дорослих; для цього використовують сульфацил-натрій. Він досить ефективний і позбавлений подразнюючих властивостей. Звичайно застосовують 10-20 % водні розчини або мазі. Для профілактики бленореї новонародженим вводять у кон’юктивальний мішок по 2краплі 30% розчину тричі після народження і через 2години ще раз. Сульфацил-натрій застосовують також для лікування інфікованих ран шляхом припудрювання порошком їх поверхні або зрошенням розчином. Оскільки в присутності гною, некротичних мас активність сульфаніламідів різко падає, то перед застосуванням сульфацилу-натрію інфіковані рани підлягають первинній обробці.
   Існують також сульфаніламіди для інгаляційного застосування, зокрема “Інгаліпт”, до складу якого входять стрептоцид і норсульфазол. Як антисептичний і протизапальний засіб його застосовують при тонзилітах, фарингітах, виразкових стоматитах тощо. Випускається в аерозольній упаковці по 30 мл.
   При лікуванні хворих сульфаніламідними препаратами нерідко виникають побічні ефекти. Це, перш за все, алергічні реакції і диспепсичні розлади, порушення функції нирок. Ацетильні похідні деяких препаратів, виділяючись нирками, можуть кристалізуватись у ниркових канальцях. Цьому сприяє кисла реакція сечі, зменшення її кількості, зростання концентрації ацетильних метаболітів. При масивній кристалізації можуть розвинутись явища анурії. Для профілактики цього ускладнення під час лікування сульфаніламідними препаратами необхідно їх запивати великою кількістю рідини лужної реакції (боржомі, розчин натрію гідрокарбонату – понад 2 л на добу зверх звичайного раціону). Тривале лікування сульфаніламідними препаратами може ускладнитися анемією, лейкопенією, невритами.
   Сульфаніламідні препарати короткої дії викликають негативні реакції частіше, ніж препарати тривалої дії, тому що їх призначають у значно більших добових дозах. Поряд з цим, побічні ефекти сульфаніламідів тривалої дії можуть бути більш стійкими і довготривалими, тому що вони виділяються з організму повільно.
   Токсичність сульфаніламідних препаратів різко зростає при деяких спадкових захворюваннях. Так, при спадковій недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, глутатіон-редуктази еритроцитів, дефекті в синтезі глутатіону вони можуть викликати гемолітичний криз і анемію. У хворих із спадковою гіпербілірубінемією (синдром Кріглера-Наджара і синдром Жільбера) вони збільшують гіпербілірубінемію і жовтяницю. При спадковій метгемоглобінемії сульфаніламіди індукують накопичення в крові метгемоглобіну, провокують загострення печінкових порфірій тощо.
   Призначення сульфаніламідних препаратів протипоказане при тяжких захворюваннях органів кровотворення і нирок, вказаних спадкових захворюваннях, а також хворим, у яких раніше спостерігалися алергічні і токсичні ускладнення. Не призначаються ці препарати при вагітності, тому що вони, проникаючи через плацентарний бар’єр, можуть негативно впливати на плід.
   Препарати
   Сульфазин (Sulfazinum) – порошок; таблетки по 0,5 г.
   Сульфадимезин (Sulfadimezinum) – порошок; таблетки по 0,25 г і 0,5 г.
   Етазол (Aethazolum) – порошок; таблетки по 0,25 г і 0,5 г.
   Уросульфан (Urosulfanum) – порошок; таблетки по 0,5 г.
   Сульфацил-натрій (Sulfacylum-natrium) – порошок; ампули по 5 мл 30 % розчину; флакони по 5 і 10 мл 30 % розчину; 20 % розчин в тюбиках-крапельницях по 1,5 мл (очні краплі); 30 % мазь по 10 г.
   Сульфапіридазин (Sulfapyridazinum) – порошок; таблетки по 0,5 г.
   Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum) – порошок; таблетки по 0,2 г і 0,5 г.
   Сульфален (Sulfalenum) – таблетки по 0,2 г і 0,5 г.
   Фталазол (Phthalazolum) – порошок; таблетки по 0,5 г.
   Бісептол (Biseptolum) – таблетки для дорослих (в 1 таблетці 0,4 г сульфаметоксазолу і 0,08 г триметоприму), таблетки для дітей (в таблетці 0,1 г сульфаметоксазолу і 0,02 г триметоприму).