Синдром Ларона

Синдром Ларона – це низькорослість, яка обумовлена ​​вродженою нечутливістю клітин до гормону росту (соматотропіну). Причиною захворювання є генетичні мутації GHR, які виникають спонтанно, або успадковуються за аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом. Хвороба проявляється низьким зростанням, аномаліями лицевого черепа, гіперліпідемією та ожирінням. Діагностику проводять за даними генетичних та гормональних аналізів, рентгенографії кісток скелета, методів нейровізуалізації. Лікування включає замісну терапію препаратами ІФР-1, корекцію ожиріння та інших наслідків синдрому.

Проблема низькорослості поширена і у середньому в 2% населення. Вона обумовлена ​​різними факторами: гормональними порушеннями, генетичними синдромами, недоїданням, хронічними захворюваннями. Однією з рідкісних причин низького зростання є синдром Ларона. Захворювання було вперше описане ізраїльським ендокринологом Цві Лароном у 1966 році та названо на його честь. Поширеність хвороби становить 1-9 випадків на 1 млн. населення. Найчастіше хворіють мешканці Середземноморського регіону, Еквадору, Індії та Шрі-Ланки.

Синдром Ларона виникає при мутаціях у гені GHR, який кодує рецептор до гормону росту і розташовується на короткому плечі 5-ї хромосоми в локусі 5p12-p13. Більшість генних аномалій мають спорадичний характер і виникають de novo за відсутності захворювання у батьків дитини. Однак у медичній літературі також описані сімейні випадки синдрому, при яких мутація передавалася за аутосомно-домінантним або рецесивним механізмом.

З удосконаленням генетичної діагностики виявлено безліч варіантів аномалій у гені GHR. Відомо понад 70 мутацій, що проявляються синдромом Ларона. Найчастіше на практиці зустрічаються делеції, міссенс-і нонсенс-мутації, а також порушення сайту сплайсингу. Чіткий зв’язок між варіантом генетичної аномалії та вираженістю фенотипічних проявів захворювання не простежується.

Рецептори до ростового гормону розташовуються поверхні багатьох клітин організму. Соматотропін, що виробляється в гіпофізі, циркулює в крові та зв’язується з GHR, після чого запускаються сигнальні шляхи та активізується клітинний поділ. Гормон впливає на всі тканини, насамперед на хондроцити, міоцити та остеобласти, забезпечуючи зростання тіла у довжину та збільшення м’язової маси. Також він посилює синтез білків, сприяє спалюванню жиру та утворенню енергії.

При синдромі Ларона відбувається мутація у позаклітинному домені рецептора, через що клітини втрачають здатність реагувати на ефекти соматотропіну. Це призводить до порушення клітинного росту та поділу, метаболічних порушень, зниження вироблення інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1) у печінці. Хвороба супроводжується підвищеною чутливістю до інсуліну, яка загрожує епізодами гіпоглікемії.

При народженні діти із синдромом Ларона мають нормальні антропометричні параметри. Затримка зростання починає проявлятися з першого року життя, до шкільного віку пацієнти значно відстають від однолітків за довжиною тіла. Зростання дорослих жінок із синдромом Ларона становить 110-135 см, чоловіків – 115-140 см. Низькорослість супроводжується порушенням пропорцій тіла, укороченням верхніх та нижніх кінцівок, м’язовою слабкістю.

Хвороба характеризується порушеннями розвитку лицьового скелета та обумовленими цим фенотиповими особливостями. У пацієнтів спостерігається високий і виступаючий лоб, маленький сідлоподібний ніс, недорозвинене підборіддя. Волосся на голові рідкісні, тонкі та м’які. Через підвищений ризик карієсу можлива рання втрата зубів. При синдромі Ларона порушується статевий розвиток, що найчастіше проявляється у чоловіків у вигляді мікроспені та гіпоплазії яєчок.

Гормональні порушення при синдромі Ларона викликають патології ліпідного обміну та схильність до набору ваги. Більшість пацієнтів страждають від зайвої ваги чи ожиріння різного ступеня тяжкості. Дисліпідемія збільшує ризик ранньої появи атеросклерозу та інших кардіоваскулярних захворювань. Низькорослість та особливості зовнішності створюють психологічну проблему для пацієнта, ускладнюють соціалізацію, обмежують у виборі професії.

Багато пацієнтів із синдромом Ларона страждають від супутніх вроджених вад розвитку: стенозу аорти, дегенерації головки стегнової кістки, укорочення фаланг пальців на руках. Найчастіше зустрічаються порушення зорової функції, представлені ністагмом, уродженою катарактою. У ранньому дитячому віці нерідко виникають епізоди вираженої гіпоглікемії, які виявляються запамороченням, слабкістю, холодним потом, втратою свідомості.

При значному відставанні дитини на зростанні необхідна консультація педіатра, дитячого ендокринолога. На першому етапі обстеження проводиться антропометрія, оцінка м’язової сили та показників психомоторного розвитку. Для пацієнтів характерне різке відставання у фізичному розвитку за нормальних інтелектуальних здібностей. Для діагностики причини низькорослості та виявлення синдрому Ларона призначаються такі методи дослідження:

• Інструментальна візуалізація. При рентгенографії визначають зниження густини кісток, затримку формування скелета, відставання кісткового віку від паспортного на кілька років. Для виявлення кардіоваскулярних ускладнень проводять УЗДГ серця та великих судин. Щоб виключити первинні гіпофізарні патології, призначається КТ чи МРТ турецького сідла.
• Генетичне тестування. Молекулярна діагностика – «золотий стандарт» під час обстеження хворих із підозрою на синдром Ларона. За допомогою специфічного дослідження визначають наявність та тип мутації GRH. При необхідності проводять тестування для найближчих родичів пацієнта.
• Лабораторні аналізи. Для синдрому Ларона патогномонічний високий рівень соматотропіну та низька концентрація ІФР-1 у крові, яка не зростає при проведенні стимулюючої проби. За деяких видів мутацій виявляють гіперпролактинемію. У біохімічному аналізі крові визначається гіпоглікемія, гіперліпідемія з величезним переважанням атерогенних фракцій ліпопротеїдів.

Диференційна діагностика

Синдром Ларона диференціюють з іншими захворюваннями, що виявляються затримкою фізичного розвитку. Необхідно виключити первинну низькорослість при ахондроплазії, ЗВУР, генетичних синдромах Тернера, Нунан, Прадера-Віллі, Сільвера-Рассела. Диференціальна діагностика проводиться з ендокринними причинами відставання у зростанні: гіпофізарним нанізмом, пангіпопітуітаризмом, синдромом Кушинга, передчасним статевим розвитком.

У складних клінічних випадках хворобу диференціюють з іншими причинами вторинної низькорослості: декомпенсованим цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, дефіцитом поживних речовин через недоїдання або синдром мальабсорбції при хворобах ШКТ. У пацієнтів із вираженими психоемоційними порушеннями необхідно виключити нервову анорексію, емоційну депривацію, психічні розлади.

Консервативна терапія

Єдиний патогенетичний метод лікування застосування рекомбінантного інсуліноподібного ростового фактора. Своєчасне призначення препарату прискорює лінійне зростання тіла, сприяє набору м’язової маси. Лікування проводиться під постійним наглядом ендокринолога через ризик прогресування ожиріння та інших ускладнень. Медикаментозна терапія призначається у країнах Європи та США, у Росії ліки від синдрому Ларона поки не зареєстровані.

Пацієнтам із ожирінням проводять комплекс заходів для нормалізації маси тіла. Теоретична програма починається з гіпокалорійної збалансованої дієти, яка містить підвищений рівень білка та складні вуглеводи, що забезпечують енергію для зростання та розвитку. Підбирається індивідуальна програма ЛФК з урахуванням м’язової гіпотонії та поганого фізичного розвитку пацієнта. Для корекції метаболічних порушень використовують гіполіпідемічні препарати.

Експериментальне лікування

У сучасній ендокринології та клінічній генетиці розглядають можливість генної терапії синдрому Ларона. Суть лікування полягає у введенні безпечних аденоасоційованих вірусів, які експресують нормальний ген GHR та ліквідують нечутливість клітинних рецепторів. Поки що методика носить експериментальний характер і тестується тільки на тваринах, але вчені вже отримали обнадійливі результати випробувань.

Фенотипові особливості синдрому Ларона не становлять загрози життю і здоров’ю, тому прогноз сприятливий. Однак якість життя хворих знижена внаслідок психологічних проблем, прогресуючого ожиріння та серцево-судинних патологій. Профілактика хвороби полягає в генетичному консультуванні сімейних пар, які планують вагітність, якщо майбутні батьки страждають від такої хвороби або мають обтяжену спадковість.