Синдром персистирующей галактореи-аменореи

Синдром персистирующей галактореи-аменореи — это вариант гиперпролактинемического гипогонадизма, возникающий у женщин репродуктивного возраста. Проявляется опсоолигоменореей, аменореей, лактореей, бесплодием, сексуальными расстройствами, гирсутизмом. Диагностируется на основании лабораторных данных о содержании пролактина, эстрогенов, прогестинов, гормонов щитовидной железы, надпочечников, результатов КТ, МРТ турецкого седла. Для лечения применяют агонисты ДА-рецепторов, предшественники дофамина, блокаторы рецепторов серотонина. При наличии макроаденом гипофиза выполняется их хирургическое удаление или рентген-деструкция.

Распространенность персистирующей галактореи-аменореи (СПГА, гиперпролактинемического гипогонадизма, синдромов Киари-Фроммеля, Форбса-Олбрайта, Аюмады-Аргонса-дель Кастильо) у женщин достигает 0,1%. Заболевают преимущественно молодые пациентки в возрасте 20-35 лет, у подростков, больных пожилого возраста расстройство диагностируется крайне редко. Как отдельное патологическое состояние СПГА был впервые описан в 1855 году австрийскими учеными Г. Киари, К. Брауном, Дж. Спатом, в 1882 году была установлена связь патологии с эндокринной несостоятельностью организма. В последние годы увеличивается число атипичных форм расстройства: с нормальной концентрацией гиперактивных форм пролактина или повышенной чувствительностью к гормону тканей молочных желез, отсутствием лактореи и аменореи при высоком содержании лактотропного гормона, обладающего низким биоэффектом, галактореей без аменореи при гиперсекреции маммотропина с малыми размерами молекулы.

Расстройство развивается на фоне повышенного содержания пролактина в крови. Генез гиперпролактинемии неоднороден. Синдром галактореи может возникать при поражении любого звена нейроэндокринной регуляции, влияющей на синтез маммотропного гормона. Специалисты в сфере эндокринной гинекологии выделяют следующие группы причин, вызывающих галакторею-аменорею:

• Патология гипоталамуса. Нарушения гипоталамической регуляции синтеза пролактина могут иметь как органический, так и функциональный характер. Гиперпролактинемический синдром наблюдается при ксантоматозе, саркоидозе, гистиоцитозе Х, декомпенсации врожденного дефекта тубероинфундибулярной зоны с нарушением секреции дофамина, реже — вазоактивного интестинального пептида.
• Заболевания гипофиза. Гиперпролактинемия с галактореей и аменореей наблюдается у пациенток с микро- и макропролактиномами, производящими избыточное количество лактотропного гормона. Гиперсекреция также возможна при гипофизите, сдавливании ножки гипофиза гормонально-неактивными опухолями, ее перерезке, что способствует нарушению транспорта дофамина по аксонам или капиллярам.
• Сопутствующие заболевания. Секрецию маммотропина регулирует не только дофамин, но и половые гормоны, эндогенные стероиды, тиролиберин, простагландины. Поэтому симптоматические формы персистирующей галактореи формируются на фоне эндокринных расстройств (синдрома Штейна-Левенталя, адреногенитального синдрома, первичного гипотиреоза), печеночной и почечной недостаточности.
• Прием лекарственных препаратов. Уровень пролактина повышается при длительном приеме дофаминоблокаторов, — нейролептиков фенотиазинового ряда, трициклических антидепрессантов, антигипертензивных препаратов, метоклопрамида, опиоидов. Гиперторможение гонадотропной функции гипофиза отмечается после отмены некоторых КОК с высоким содержанием эстрогена.
• Секреция пролактина другими тканями. Установлено, что маммотропин производится клетками некоторых злокачественных неоплазий, проксимальных канальцев почек, эндометрием, слизистой кишечника, кожей, другими тканями. Этим объясняется возникновение СПГА при раке шейки матки, языка, прямой кишки, легких, рассеянном склерозе, остром миелолейкозе, ревматоидном артрите.
• Стрессовые нагрузки. Тормозное влияние гипоталамуса на секрецию лактогенного гормона может ослабляться при остром и хроническом стрессе, изнуряющих физических нагрузках. Роль эмоциональных причин и неблагоприятных факторов окружающей среды особенно велика в пубертатном возрасте, когда негативные воздействия и стрессы препятствуют нормальному становлению менструального цикла.

Убедительных фактов, подтверждающих наследственную природу синдрома, не выявлено. Хотя в единичных случаях гиперпролактинемия с признаками галактореи-аменореи наблюдалась у сестер, частота возникновения расстройства у родственников практически не отличается от показателей в целом по популяции. Изменения на уровне генетического аппарата также пока не обнаружены.

Ключевым звеном в развитии синдрома персистирующей галактореи-аменореи является усиленный гипофизарный или внегипофизарный синтез пролактина. Гиперсекреция маммотропина гипофизом вызвана снижением продукции и нарушением транспорта дофамина, тормозящего выделение лактотропного гормона, усилением синтеза VIP, выполняющего функцию пролактолиберина, гиперплазией и гиперактивностью пролактоцитов. Уровень гормона также повышается при его образовании клетками других тканей, преимущественно злокачественных опухолей. На фоне постоянной или частой транзиторной гиперпролактинемии стимулируется лактогенная функция молочных желез, нарушается циклическая секреция гонадотропинов и лютеинизирующего гормона, что приводит к угнетению клеток овариальной ткани, развитию аменореи, гипогонадизма.

Систематизация форм СПГА, разработанная отечественными эндокринологами, основана на этиологии персистирующей галактореи. Такой подход позволяет выработать оптимальную лечебную тактику, направленную на достижение терапевтического эффекта у конкретной пациентки. Выделяют следующие варианты синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма с лактореей-аменореей:

• Первичная гиперпролактинемия. В эту группу отнесены формы заболевания, вызванные нарушениями на уровне ЦНС — функциональными и органическими расстройствами гипоталамической регуляции, наличием аденом гипофиза, хронической внутричерепной гипертензией, синдромом «пустого» турецкого седла. Вариантами первичного СПГА также являются сочетание гиперпролактинемии с другой гипоталамо-гипофизарной патологией (акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, синдромом Нельсона, диссеминированными системными заболеваниями).
• Вторичная гиперпролактинемия. О симптоматической галакторее-аменорее говорят при развитии заболевания на фоне экстрацеребральных нарушений. Группу составляют варианты СПГА, возникающие из-за поражения щитовидной железы, яичников, коры надпочечников, почечной и печеночной недостаточности, ятрогенных воздействий, наличия внегипофизарных пролактин-секретирующих опухолей, стрессовых нагрузок. Обычно в таких случаях персистирующая лакторея-аменорея усугубляет симптоматику основного патологического процесса.

Пациентки с синдромом персистирующей галактореи-аменореи обычно жалуются на нарушенный менструальный цикл. Месячные укорочены до 1-2 дней, межменструальные промежутки превышают 35 дней, кровянистые выделения скудные, возможна вторичная аменорея. Обильные менструации наблюдаются только при вторичной персистирующей галакторее, возникшей на фоне первичного гипотиреоза. У 20% больных нерегулярность месячных отмечается с момента менархе, которое нередко наступает после 15-16 лет. Задержки месячных провоцируются тяжелыми конфликтами, длительными заболеваниями, эмоциональными переживаниями при сдаче экзаменов и в других сложных ситуациях. Аменорея часто развивается после начала интимной жизни, отмены комбинированных оральных контрацептивов, абортов, родов, полостных операций, установки ВМС.

Только у 20% пациенток первым симптомом заболевания становится транзиторная либо постоянная лакторея, которая сохраняется более 2 лет после предшествующих родов или не связана с беременностью. Интенсивность галактореи варьирует от единичных капель при сильном сдавливании до обильного, струйного выделения из сосков молокоподобного секрета при легком надавливании и его спонтанного истечения. Частой жалобой при синдроме гиперпролактинемии является первичное или вторичное бесплодие, спонтанные выкидыши на 8-10 неделях беременности. У женщин с галактореей-аменореей наблюдаются сексуальные расстройства: снижение полового влечения, аноргазмия, фригидность, диспареуния. Пациентки отмечают избыточное оволосение на лице, вокруг ареол, по белой линии живота.

При первичном гипофизарном генезе синдрома галактореи возможны головные боли мигренеподобного типа, головокружения, редко — нарушения зрения (появление искр, мелькание мушек, выпадение полей зрения). При СПГА нередки эмоциональные расстройства в виде повышенной тревожности, склонности к субдепрессивному реагированию, неспецифические жалобы на слабость, быструю утомляемость, тянущие боли в прекардиальной области, которые не имеют четкой локализации и не иррадиируют, а также легкая пастозность век, лица, стоп, голеней.

Кроме нейроэндокринного бесплодия расстройство осложняется вторичной гипоэстрогенией с гипотрофическими и атрофическими изменениями мочеполовых органов, ранним климаксом, инволюцией молочных желез, остеопорозом, вирилизацией. Обильная лакторея может стать причиной воспалительных заболеваний груди и соска — телита, ареолита, мастита. При интенсивном росте опухолей гипоталамуса и гипофиза возможны симптомы повышения внутричерепного давления, нарушение зрения вплоть до полной слепоты, малигнизация. Отдаленными последствиями гиперпролактинемии являются мастопатии, другие доброкачественные дисплазии молочной железы, рак груди, нарушения жирового обмена (дислипопротеинемии), снижение толерантности к глюкозе и развитие сахарного диабета.

Основные задачи диагностического поиска у женщин, предъявляющих жалобы на аменорею, бесплодие и персистирующую галакторею, — выявление связи расстройства с гиперпролактинемией и уточнение причин, вызвавших заболевание. С учетом существования этиологически разных форм СПГА пациентке назначают комплексное обследование, включающее такие методы, как:

• Определение уровня пролактина. Содержание маммотропина в крови при персистирующей лакторее повышено в 3-5 и более раз. Во избежание ошибок исследование рекомендуется проводить неоднократно с использованием тормозящих и стимулирующих выделение гормона тестов (с допамином, церукалом, инсулином, циметидином).
• Изучение содержания других гормонов. Обычно отмечается нормальная или сниженная концентрация ФСГ, ЛГ с хорошей реакцией на введение люлиберина. Уровни эстрадиола и прогестерона снижены, увеличено содержание ДЭА-сульфата. При первичном гипотиреозе уменьшается концентрация общего тироксина и трийодтиронина.
• Томография области турецкого седла. С помощью МРТ, КТ, МСКТ выявляются объемные образования в гипофизе. Преимущество томографического исследования по сравнению с рентгенографией состоит в возможности обнаружения микропролактином, недоступных для диагностирования традиционными лучевыми методами.

У давно болеющих пациенток при гинекологическом осмотре обнаруживаются признаки гипоплазии матки, сухость влагалища, отрицательные симптомы «натяжения слизи» и «зрачка». Инволюция внутренних половых органов подтверждается результатами УЗИ органов малого таза. Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, при которых развивается гиперпролактинемия. В качестве дополнительных скрининговых методов рекомендованы рентгенография легких, УЗИ почек, печени, надпочечников, исследование уровней кортизола, АКТГ. По показаниям пациентку консультируют эндокринолог, невропатолог, нейрохирург, окулист, маммолог, уролог, нефролог, гастроэнтеролог, гепатолог, проктолог, онколог.

Выбор врачебной тактики определяется причинами, вызвавшими синдром персистирующей галактореи-аменореи, выраженностью симптоматики, репродуктивными планами пациентки. При выявлении микроаденомы гипофиза с минимальной клинической симптоматикой и содержанием пролактина не более 100 нг/мл возможно динамическое наблюдение за состоянием женщины. Показаниями для проведения терапевтических мероприятий считаются желание пациентки забеременеть, клинически значимые опсоолигоменорея или аменорея с признаками гипоэстрогении, выраженные сексуальные расстройства, интенсивная лакторея. Основным методом лечения является медикаментозная терапия, направленная на снижение уровня маммотропина и коррекцию за счет этого симптомов аменореи, персистирующей лактореи, других проявлений гиперпролактинемического синдрома. Наиболее эффективны:

• Агонисты рецепторов дофамина. Полусинтетические алкалоиды спорыньи, воздействуя на дофаминовые рецепторы, тормозят выделение лактогенного гормона. При постоянном приеме возможно полное восстановление менструальной и фертильной функций. Уменьшают размеры пролактотрофов, поэтому эффективны при микропролактиномах.
• Предшественники дофамина. Угнетают секрецию пролактина за счет повышения концентрации дофамина в ЦНС. Благодаря непосредственному влиянию на альвеолоциты молочных желез эффективны при нормопролактинемических формах лактореи. Обычно назначаются пробно на 2-3 месяца, при отсутствии улучшений заменяются другим препаратом.
• Блокаторы серотониновых рецепторов. В отношении секреции маммотропного гормона оказывают умеренный дофаминоподобный эффект. Действие препаратов этой группы основано на уменьшении тормозящего влияния серотонина на гипоталамическую активность. Менее эффективны, чем ДА-миметики и синтетические предшественники дофамина.

Несмотря на сведения об ингибировании секреции пролактина глюкокортикоидами и гамма-аминомасляной кислотой, средства этих групп в терапии персистирующей галактореи с аменореей пока не применяют. При лечении бесплодия медикаментозную схему дополняют стимуляторами овуляции. Наличие макропролактином и быстро растущих аденом гипофиза служит показанием для оперативного лечения – транскраниального или трансназального удаления опухоли, стереотаксической радиохирургии. Выявление признаков воспалительно-инфильтративного поражения головного мозга является основанием для назначения противовоспалительных, дегидратирующих, рассасывающих средств.

При своевременном выявлении и адекватном лечении СПГА репродуктивные функции могут полностью восстановиться. Пациенткам с диагностированной гиперпролактинемической галактореей-аменореей показана диспансеризация у эндокринолога, а при выявлении опухолей гипофиза — у нейрохирурга. Уровень пролактина контролируется 2-4 раза в год, через каждые 1-3 года проводится МРТ или КТ. Раз в 6 месяцев больную осматривают окулист и акушер-гинеколог. С профилактической целью женщинам с нарушенным менструальным циклом не рекомендуется назначать препараты, которые способны усилить продукцию лактотропного гормона. При наличии эндокринных и соматических заболеваний, осложняющихся гиперпролактинемией, необходима правильная корригирующая и заместительная терапия.