Синдром Сніддону

Синдром Сніддону – це рідкісне захворювання, що характеризується незапальним ураженням дрібних та середніх артерій шкіри та головного мозку. Причина розвитку патології – генетична мутація. Також приблизно у половини пацієнтів СС асоційований з іншими аутоімунними ревматологічними патологіями, найчастіше з антифосфоліпідним синдромом. Основними клінічними проявами виступають сітчасте ліведо та рецидивне порушення мозкового кровообігу. Як лікування застосовуються антикоагулянти та імуносупресивні лікарські препарати.

Синдром Снеддона (СС) вперше був описаний 1965 року англійським дерматологом Я.Б. Сніддон. Згідно з епідеміологічними даними, поширеність цього синдрому становить близько 1:250 тис. населення. Жінки страждають набагато частіше за чоловіків. Середній вік початку хвороби – 35-40 років. Незважаючи на генетичну природу, синдром Снеддона виникає спорадично. Випадки захворювання всередині однієї сім’ї дуже рідкісні.

Протягом кількох років після опису першого клінічного випадку синдрому Снеддона точна причина його виникнення залишалася невідомою. Приблизно половина пацієнтів з СС страждають на інші аутоімунні захворювання – антифосфоліпідний синдром, ВКВ, хворобу Бехчета та ін. Багатьма фахівцями захворювання тривалий час розглядалося як різновид антифосфоліпідного синдрому, так як у багатьох хворих виявлялися антифосфоліпідні антитіла.

У людей, які не мають перерахованих вище ревматологічних захворювань, СС розцінювався як ідіопатичний. Досягнення в галузі молекулярно-генетичних методів діагностики дозволили встановити, що в основі приблизно половини випадків синдрому Снеддона лежить мутація гена CECR1, що кодує аденозиндезаміназ 2 (АДА 2). Ген локалізовано на довгому плечі 22 хромосоми.

Фермент АДА 2 відіграє роль фактора зростання для диференціювання ендотеліальних клітин та клітин імунної системи. Після відкриття цієї мутації також висловлюється припущення про її етіологічну роль у виникненні вузликового поліартеріїту – васкуліту артерій дрібного та середнього калібру. У людей, у яких СС розвинувся на тлі ревматологічної патології, мутацію CECR1 виявити не вдається.

Механізми виникнення синдрому Снеддона можуть дещо відрізнятися залежно від того, чи розвинувся він унаслідок генетичної мутації або на тлі АІЗ. При дефекті гена, відповідального за вироблення ензиму АДА 2 порушується диференціювання імунних клітин та ендотеліоцитів, що призводить до надмірної проліферації та фіброзу інтими судин, пошкодження ендотелію. В результаті відбувається поступове звуження просвіту судин та порушення мікроциркуляції.

У разі синдрому Снеддона, що виник на тлі аутоімунної патології, переважну роль у патогенезі відіграє пошкодження ендотелію аутоантитілами та тромбофілічні процеси внаслідок дефіциту ендогенних антикоагулянтів (протеїну С та ін.). Патоморфологічні зміни при синдромі Снеддона включають тромбози середніх та дрібних артерій. У кортико-менінгеальних артеріях відзначається м’язово-еластична гіперплазія інтими з облітерацією просвіту артерій. Ознаки васкуліту не характерні.

До відкриття гена, відповідального за фенотипічні прояви синдрому Снеддона, його розділяли на різні форми – ідіопатичний, аутоімунний, тромбофілічний, асоційований з системним червоним вовчаком та ін. Після того, як був виявлений конкретний ген, мутація якого провокує розвиток СС, у практичній ревматології запропоновано таку класифікацію:

• Первинний СС: обумовлений мутацією CECR1.
• Вторинний СС: що виникає в осіб, які не мають цієї мутації, але страждають на аутоімунні захворювання (АФС, ВКВ, ревматоїдний артрит та ін.). Варто зазначити, що при цій формі спостерігається більш важкий та швидкопрогресуючий перебіг. Порушення прохідності артерій та вен набагато вираженіше, оскільки переважають тромбофілічні процеси.

Глобально у клінічній картині синдрому Снеддона можна виділити дві групи симптомів, які спостерігаються у всіх пацієнтів – сітчасте ліведо та цереброваскулярні порушення. Поразки інших органів прокуратури та систем зустрічається рідше. Сітчасте ліведо являє собою плямисте, фіолетове, що гілкується, зміни кольору шкіри у вигляді сітки, яке викликане розширенням дрібних поверхневих судин, заповнених деоксигенованою кров’ю. Це спровоковано оклюзією артеріол дерми.

Сітчасте Ліведо має поширений характер. Майже у всіх пацієнтів відзначаються шкірні зміни на нижніх кінцівках та на тулубі, трохи рідше на руках та на обличчі (50% та 20% відповідно). Вони безболісні, не супроводжуються свербінням чи набряком, їх поява і вираженість залежить від температури довкілля. У переважній більшості випадків сітчасте ліведо є першою клінічною ознакою синдрому Снеддона і виникає задовго до розвитку церебральних симптомів.

Відомі випадки епізодів порушення церебрального кровообігу через 10 років після появи СЛ. З неврологічної симптоматики спочатку виникають продромальні симптоми – ні з чим не пов’язані періодичні головні болі та запаморочення можуть турбувати хворого тривалий час (кілька років). Потім виникають епізоди транзиторних ішемічних атак та ішемічних інсультів.

Гостро порушення кровообігу частіше виникає в середній мозковій артерії, викликаючи геміпарез, афазію та випадання полів зору за типом геміанопсії. Після кількох років перебігу захворювання приєднуються когнітивні дисфункції (погіршення пам’яті, концентрації уваги), аж до деменції, можливі епізоди гострих психозів. Також описані випадки епілептичних нападів, екстрапірамідних симптомів у вигляді хореї та тремору.

Синдром Снеддона, особливо його вторинна форма, мають тяжкий перебіг, який без патогенетичного лікування може призводити до смерті внаслідок інсульту та інших тромботичних ускладнень. Приблизно у 50% пацієнтів розвивається деменція, яка порушує працездатність людини. Нерідко трапляються тромбози центральної артерії або вени сітківки, що призводять до втрати зору. У 60-70% випадків у патологічний процес залучаються нирки зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації. У половини хворих уражаються клапани серця як пролапсу мітрального клапана.

Пацієнтів із первинним синдромом Снеддона курирують лікарі-неврологи. Хворі з вторинним СС перебувають під спільним наглядом неврологів та ревматологів. При зборі анамнезу уточнюється, коли з’явилося сітчасте ліведо, чи страждає хтось із близьких родичів СС, чи є у самого пацієнта якесь ревматологічне захворювання. При загальному огляді привертає увагу мармурово-ціанотичний сітчастий малюнок на шкірі.

Під час розвитку ОНМК під час фізикального обстеження відзначається зниження м’язового тонусу, зниження всіх видів чутливості однією половині тіла. Призначаються додаткові обстеження, що включають:

• Загальний аналіз крові. У клінічному аналізі крові у хворих з АФС відзначається тромбоцитопенія, а у пацієнтів із ВКВ також лейкопенія та анемія. Часто виявляється збільшення ШОЕ.
• Біохімічний аналіз крові. При порушенні функції виділення нирок у ВАК виявляється підвищення концентрації сечовини, креатиніну. У разі вираженого запалення виявляється збільшення СРБ, ревматоїдного фактора.
• Коагулограма. Для синдрому Снеддона характерною є схильність до гіперкоагуляції – зниження МНО, АТЧВ, ПТІ, збільшення рівня Д-димеру.
• Імунологічні дослідження. Для пошуку ревматологічної патології обов’язково проводиться дослідження на аутоантитіла – антитіла до ДНК, антифосфоліпідні антитіла (до кардіоліпіну, глікопротеїнів), антитіла до цитоплазми нейтрофілів.
• Офтальмоскопія. У деяких клінічних ситуаціях може знадобитись дослідження очного дна. Можуть відзначатись такі ознаки, як набряк жовтої плями, мікроаневризми диска зорового нерва, артеріовенозні шунти сітківки.
• Генетичні дослідження. При підозрі на сімейну форму захворювання призначається молекулярно-генетичне обстеження виявлення мутації CECR1.
• Біопсія. Гістологічне дослідження біоптатів кількох ділянок шкіри, уражених сітчастим ліведом, дозволяє виявити проліферацію ендотелію та гладком’язових клітин, розростання сполучної тканини, периваскулярний склероз, що викликають обтурацію судин. Можливі мінімальні запальні зміни.
• МРТ. Для нейровізуалізації проводиться церебральна МРТ, де виявляються осередки постишемических змін, ділянки гліозу, кортикальна атрофія. Для спадкової форми синдрому Снеддона характерні мікрокрововиливи, що є предиктором геморагічного інсульту.

Диференційна діагностика

Важливе місце займає диференційна діагностика. До списку диференційованих повинні входити захворювання, що супроводжуються розвитком інсульту в молодому віці і для яких характерна зміна кольору шкірних покривів на кшталт сітчастого ліведо:

Консервативна терапія

На сьогоднішній день не розроблено єдиної схеми лікування СС. Основним моментом немедикаментозної терапії є максимально можливе зниження факторів ризику тромбозів (куріння, гіподинамія, прийом оральних контрацептивів та ін.). Також важливе значення має лікування основної ревматологічної патології при вторинному синдромі Снеддона – насамперед це стосується грамотно підібраної протизапальної імуносупресивної терапії (глюкокортикостероїди, цитостатики, похідні 5-аміносаліцилової кислоти).

Варто зазначити, що при первинному СС імуносупресивні ЛЗ показують дуже низьку ефективність у контролі активності захворювання. Також застосовуються такі лікарські препарати:

• Антикоагулянти. Для запобігання тромботичним ускладненням призначаються антикоагулянти – антагоністи вітаміну К, нові оральні антикоагулянти. При вторинному СС рекомендується підтримувати рівень МНО у коагулограмі від 3 і вище.
• Антиагреганти. Для підвищення ефективності терапії додатково застосовують антиагрегантні засоби – інгібітори ЦОГ-1, блокатори рецепторів тромбоцитів.
• Інгібітори АПФ та простагландини. Багато фахівців рекомендують застосовувати ці препарати для уповільнення проліферації ендотелію та покращення мікроциркуляції.
• Вазодилататори. Для зменшення шкірних проявів використовують блокатори повільних кальцієвих каналів.

Синдром Снеддон має 9,5% рівень летальності. Особливо несприятливий нейропсихіатричний прогноз: через церебральні порушення (деменції) захворювання часто призводить до інвалідизації пацієнтів. Значно покращити прогноз у плані зниження частоти рецидивів ОНМК дозволяє рання діагностика та своєчасний початок антитромботичної терапії. Методів первинної профілактики не розроблено.