Визначення системної склеродермії

Системна склеродермія (ССД) — це рідкісне хронічне аутоімунне захворювання сполучної тканини невідомої етіології зі складним патогенезом і різними клінічними симптомами, що досить часто прогресують, та асоціюється з високим ризиком інвалідизації та смертності (Ferri’s Clinical Advisor, 2022).

Класифікація ССД

Розрізняють такі форми ССД:

Вогнищева (CREST-синдром).
Дифузна.
Без шкірних проявів.
Перехресна.
Синдром високого ризику розвитку даного захворювання.

Етіологія ССД

Наразі етіологія ССД вивчена не повністю. Вважається, що в основі ССД знаходяться як генетичні, так і фактори зовнішнього середовища.

Генетичні фактори. ССД асоціюється з обтяженим сімейним анамнезом. Існують докази наявності у членів сім’ї пацієнта з ССД кластерів кількох інших, ніж ССД, аутоімунних захворювань, що супроводжуються ураженням сполучної тканини.

У полігеномних дослідженнях асоціацій було підтверджено зв’язок алелів генів, гаплотипів та епітопів головного комплексу гістосумісності як із ССД, так і з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит. Взаємозв’язок специфічних лейкоцитарних антигенів людини (HLA), зокрема DRB1*1104, DQA1*0501 та DQB1*0301, із ССД є відомим давно (Arnett F.C. et al., 2010).

Крім того, до етіології ССД мають відношення такі гени: PTPN22, NLRP1, STAT4 та IRF5.

Фактори зовнішнього середовища. Встановлено, що декілька тригерних факторів зовнішнього середовища пов’язані з подальшим розвитком ССД. До них належать інфекційні агенти: цитомегаловірус (CMV), вірус Епштейна — Барр (EBV) та парвовірус B19.

Вплив пилу, що містить вільний діоксид кремнію, асоціюється із ССД.

Негативні наслідки від таких агентів, як органічні розчинники, толуол, ксилол, трихлоретилен, полівінілхлорид, іноді пов’язують із розвитком ССД.

Взаємозв’язок тютюнопаління з ССД не доведений (Hertzman P.A. et al., 1990; Mori Y. et al.,ؘ 2002).

Застосування лікарських засобів, таких як блеоміцин та кокаїн, пов’язане із захворюваннями, симптоми яких схожі із ССД.

Патогенез ССД

Патогенез ССД складний та наразі вивчений недостатньо.

Характерними особливостями ССД є:

ушкодження судин;
аутоімунні реакції;
фіброз тканин.

Початкове ушкодження судин при ССД може бути спричинено кількома факторами, зокрема вірусами, факторами зовнішнього середовища, аутоантитілами, протеолітичними ферментами та запальними цитокінами. Ураження судин призводить до активації клітин ендотелію, надалі — до надекспресії молекул адгезії, що активує тромбоцити, а також процеси тромбоутворення та фібринолізу. Активовані клітини ендотелію також виділяють ендотелін-1 (ЕТ-1) — потужний вазоконстриктор, який сприяє адгезії лейкоцитів, проліферації гладком’язових клітин судин та активації фібробластів. Активовані клітини ендотелію трансдиференціюються в мезенхімальні клітини, характерною особливістю яких є наявність виражених функціональних аномалій, таких як порушення чутливості до вазодилататорів: оксиду азоту та простациклінів. Активовані тромбоцити продукують тромбоксан А2, тромбоцитарний фактор росту та трансформуючий фактор росту β (TGF-β) та активують тромбін, що призводить до коагуляції, тромбозу, вазоконстрикції та активації фібробластів. Зрештою початкове ушкодження судин спричиняє тканинну гіпоксію. У пацієнтів із ССД фіксують порушення компенсаторного механізму відновлення судин разом із поширеною мікроангіопатією та втратою мікроциркуляторної частини судинного русла на додаток до зниження ангіогенезу, що призводить до хронічної тканинної гіпоксії та окиснювального стресу.

Імунна дисрегуляція та запалення відіграють дуже важливу роль у патогенезі ССД. Імунну дисрегуляцію зафіксовано як у ланці вродженого, так і в ланці гуморального імунітету. Активовані Т-лімфоцити переважають як у тканинах, так і в периферичній крові пацієнтів із ССД. У пацієнтів із ССД відзначають дисбаланс цитокінів Т-хелперів 1-го типу та Т-хелперів 2-го типу (Th1/Th2) з переважанням останніх. Цей дисбаланс призводить до посилення фіброзу внаслідок синтезу колагену та трансдиференціації міофібробластів під впливом безлічі профібротичних цитокінів, таких як TGF-β, IL-4, IL-5, IL-13, та меншої кількості антифібротичних цитокінів, таких як γ-інтерферон. Активовані макрофаги, моноцити та дендритні клітини спричиняють значно більше пошкодження судин та розвиток фіброзу внаслідок активації Т- та В-лімфоцитів та продукції профібротичних та прозапальних цитокінів. Гуморальний аутоімунітет і наявність аутоантитіл відзначаються практично у всіх пацієнтів із ССД. Активовані В-лімфоцити продукують аутоантитіла, які безпосередньо беруть участь у патологічному процесі, а також є діагностичними маркерами. Окрім цього, профілі аутоантитіл є доволі специфічними та щільно зв’язані з певними фенотипами ССД.

У результаті пошкодження судин та запалення, зумовленого аутоімунними реакціями, розвивається фіброз тканин через активацію та диференціацію мезенхімальних клітин, незворотного накопичення позаклітинного матриксу, неконтрольованої активації фібробластів, персистуючих міофібробластів, збільшення кількості перицитів у мікроциркуляторному руслі та патологічного епітеліально-мезенхімального переходу (Adigun R. et al., 2022).

Характерні симптоми ССД наведені нижче (таблиця 1).

Таблиця 1. Симптоми ССД (Ferri’s Clinical Advisor, 2022)

З боку шкіри	Спочатку у деяких пацієнтів виявляють набряклість кистей та пальців рук. Стягування шкіри починається з кистей рук, надалі є можливим його поширення на шкіру передпліч, шиї та обличчя. Шкіра набуває блискучого вигляду, стає натягнутою, іноді спостерігається її гіперемія. Шкірні складки зникають та волосся випадає. Потовщується шкіра пальців рук та ніг — починається розвиток склеродактилії. Стягування шкіри може обмежувати обсяг рухів, виникають згинальні контрактури пальців рук, променево-зап’ясткових та ліктьових суглобів. Стягування шкіри періоральної області призводить до зменшення входу до ротової порожнини, появи зморшок біля губ, сухості слизових оболонок. Також при ССД виявляють ділянки гіперпігментації або гіпопігментації шкіри, телеангіектазії (стійкого розширення дрібних судин) слизових оболонок, шкіри обличчя, тулуба, кистей рук; кальциноз шкіри та/або підшкірні кальцинати. При дифузній ССД часто відзначається зменшення вираженості фіброзу. Зазвичай це відбувається не раніше, ніж через 2 роки після появи перших шкірних симптомів. На пізніх стадіях ССД відмічають атрофію шкіри та її стоншення.
З боку серця	У пацієнтів можливий розвиток одного або декількох захворювань/патологічних станів із боку серця: перикардиту або випотного перикардиту; фіброзу міокарда або ішемічної хвороби серця, ускладненнями яких є різні види аритмій або хронічна серцева недостатність; систолічна або дистолічна дисфункції лівого та/або правого шлуночків серця.
З боку судин	У пацієнтів із ССД можливий розвиток синдрому Рейно, для якого характерною є наявність вазоспазму пальців рук при дії холоду/низької температури, що супроводжується вираженою блідістю шкірних покривів, відчуттям дискомфорту, поколювання та оніміння пальців рук. Надалі у пацієнтів може спостерігатися виразкування шкіри та підшкірних тканин пальців рук із подальшим рубцюванням. Можливими є незворотні ішемічні зміни пальців рук із подальшим розвитком сухої гангрени та їхньою аутоампутацією.
З боку травної системи	При ССД можливим є ураження травної системи та поява одного або декількох таких захворювань/станів, як хронічний езофагіт, дискінезія стравоходу із печією; стриктура стравоходу з дисфагією та одинофагією; уповільнення евакуації вмісту шлунка; шлунково-кишкові кровотечі з телеангіектазією слизових оболонок травного тракту, судинних ектазій антрального відділу шлунка або при гастриті; дискінезія тонкої кишки зі спастичним болем у животі та його здуттям, а також діареєю; дискінезія товстої кишки із запорами; синдром надмірного бактеріального росту, що супроводжується нерегулярним спорожненням кишечнику (діарея чергується із запорами); псевдообструкція кишечнику; первинний біліарний холангіт.
З боку дихальної системи	При ССД із боку дихальної системи можливим є розвиток фіброзу легень, який супроводжується задишкою та непродуктивним кашлем, а також мілкопухирчастими хрипами, які вислуховуються при аускультації легень. Також у пацієнтів із ССД можливим є розвиток легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), симптомами якої є задишка та підвищена стомлюваність пацієнта.
З боку нирок	У пацієнта із ССД можливою є швидкопрогресуюча ниркова недостатність, також відома як склеродермічний нирковий криз (СНК), для якого характерними є: артеріальна гіпертензія, анемія з наявністю шистоцитів у мазку периферичної крові, тромбоцитопенія, ознаки активного запалення нирок та сечовивідних шляхів за даними мікроскопії осаду сечі, протеїнурія.
Інші захворювання та синдроми	При ССД можливим є розвиток наступних захворювань: гіпотиреоз, синдром Шегрена, депресія, компресійні нейропатії, еректильна дисфункція (у чоловіків).

Діагностика ССД

При ССД досить часто фіксується помірна мікроцитарна анемія. Вона є показником наявності рецидивуючих шлунково-кишкових кровотеч, причиною яких є судинна ектазія антрального відділу шлунка або хронічний езофагіт.

Макроцитарна анемія може бути викликана дефіцитом фолієвої кислоти або вітаміну B_12, синдромом надмірного бактеріального росту в тонкій кишці та мальабсорбцією або прийомом лікарських засобів, таких як метотрексат.

Мікроангіопатична гемолітична анемія, яка викликана механічною фрагментацією еритроцитів при їхньому проходженні через вкриті фібрином або тромбами кровоносні капіляри, є характерним симптомом СНК.

Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) при ССД зазвичай знаходиться в межах норми. Підвищення ШОЕ спостерігається при супутньому міозиті або злоякісному новоутворенні.

Антинуклеарні аутоантитіла (АНА) виявляють майже у всіх пацієнтів із ССД. Антитопоізомераза I (антитіла до Scl-70) та антицентромерні антитіла є взаємовиключними та високоспецифічними для ССД. Антитіла до Scl-70 асоціюються з підвищеним ризиком розвитку інтерстиціального ураження легень (ІУЛ) та несприятливим результатом. Антицентромерні антитіла асоціюються з ЛАГ, а в окремих випадках — зі значним ураженням серця, легень або нирок.

Паттерн нуклеарної імунофлюоресценції може вказувати на наявність антитіл до U3 RNP (фібрилярину), аутоантигенів. Th/To або PM/Scl, тоді як імунофлюоресценція з нерівномірним фарбуванням може вказувати на наявність антитіл до РНК–полімерази III. Наявність антитіл до РНК-полімерази III асоціюється з підвищеним ризиком розвитку СНК та злоякісних новоутворень (Varga J., 2022).

Лікування системної склеродермії

Наразі немає хворобо-модифікуючої терапії ССД. Водночас ураження внутрішніх органів при ССД добре піддаються симптоматичній терапії.

Фіброз шкіри. При фіброзі шкіри застосовують імуномодулюючі лікарські засоби, які пацієнти зазвичай починають приймати протягом перших 3 років з моменту початку захворювання (метотрексат, мікофенолату мофетил, циклоспорин, ритуксимаб).

Циклофосфамід зазвичай призначають у разі рефрактерного до фармакотерапії або швидкопрогресуючого фіброзу шкіри.

Синдром Рейно. Для профілактики загострення синдрому Рейно пацієнту рекомендують постійно тримати руки в теплі. Курцям із цим синдромом рекомендують відмовитися від тютюнопаління. Пацієнтам зі синдромом Рейно не призначають лікарських засобів, які спричиняють вазоспазм.

Пацієнтам зі синдромом Рейно рекомендують один або декілька таких лікарських засобів: блокатори кальцієвих каналів пролонгованої дії (амлодипін, ніфедипін у лікарській формі з модифікованим вивільненням, дилтіазем); антагоністи ендотелінових рецепторів (бозентан); інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (силденафіл, тадалафіл, варденафіл); нітрати в лікарській формі з модифікованим вивільненням.

Артралгія. Для усунення болю в суглобах призначають стандартні дози нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) або низькі дози кортикостероїдів (наприклад преднізон у дозі 5–10 мг/добу).

Міозит. Для лікування міозиту призначають метотрексат або азатіоприн у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів.

Гастроезофагеальний рефлюкс. Для усунення гастроезофагеального рефлюксу пацієнтам із ССД та ураженням травного тракту, особливо стравоходу та/або шлунку, призначають високі дози антагоністів H₂-гістамінових рецепторів або інгібіторів протонної помпи.

ІУЛ. При ІУЛ за наявності ССД рекомендують різні імуносупресанти, зокрема азатіоприн, мікофенолату мофетил та циклофосфамід.

На сьогодні мікофенолату мофетил є стандартом фармакотерапії ІУЛ при ССД.

У проведених нещодавно клінічних дослідженнях виявлено, що застосування тоцилізумабу — рекомбінантного гуманізованого моноклонального антитіла до рецептора інтерлейкіну-6 людини (IL-6) — зберігає функцію легень при ІУЛ, асоційованому із ССД, а також є альтернативним до мікофенолату мофетилу лікарським засобом.

Антифібротичний препарат нінтеданіб уповільнює швидкість зниження функції легень при ІУЛ, асоційованому із ССД, та його можна додати до імуносупресивної терапії у пацієнтів із прогресуючим, незважаючи на адекватне імуносупресивне лікування, захворюванням.

ЛАГ. У пацієнтів із ССД терапію ЛАГ слід розпочинати з антагоніста ендотелінових рецепторів — бозентана або інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу — силденафілу, тадалафілу або варденафілу. У разі необхідності цим пацієнтам до лікування додають діуретики, пероральні антикоагулянти, дигоксин та виконують оксигенотерапію.

У разі недостатньої клінічної відповіді на терапію, що проводять, можливим є застосування комбінації бозентану та інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу.

Аналоги простацикліну вводять або внутрішньовенно, або шляхом безперервної підшкірної інфузії, або частих інгаляцій.

Трансплантація легень показана окремим пацієнтам з ЛАГ або ІУЛ, у яких фармакотерапія є неефективною.

СНК. Оскільки пацієнти на ранній стадії ССД, у яких відзначають прогресуюче ураження шкіри, є схильними до найвищого ризику різкого підвищення рівня артеріального тиску (АТ), їх слід проінструктувати щодо щоденного контролю АТ та негайного звернення за медичною допомогою при значному його підвищенні.

Кортикостероїди у пацієнтів із СНК слід застосовувати лише у разі крайньої потреби та в мінімально можливих дозах.

При виникненні СНК пацієнти повинні бути госпіталізовані та негайно розпочато лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) короткої дії для швидкої нормалізації АТ.

Незважаючи на те що до ²/₃ пацієнтів, у яких розвивається СНК, необхідний гемодіаліз, у разі СНК можливим є поступове відновлення функції нирок. Трансплантація нирки показана тим пацієнтам, яким необхідний гемодіаліз протягом 2 років (Varga J., 2020).

Прогноз при системній склеродермії

Показник 5-річної загальної виживаності при ССД сягає ≥80%.

У пацієнтів із ССД та прогресуючою ЛАГ 2-річну виживаність зафіксовано у <50%.

До відкриття інгібіторів АПФ 1-річна виживаність пацієнтів із СНК становила <15%, але з початком застосування інгібіторів АПФ та підвищення поінформованості пацієнтів щодо ССД та СНК, а також можливості їхньої фармакотерапії, 1-річна виживаність при СНК наразі підвищилася до >85%.

Пацієнти із ССД є схильними до високого ризику розвитку злоякісних новоутворень, особливо раку легені.

Ризик розвитку аденокарциноми стравоходу може бути підвищений при ССД, яка асоційована з хронічним гастроезофагеальним рефлюксом, що призводить до розвитку стравоходу Барретта (Adigun R. et al., 2022).

Профілактика ССД

Враховуючи той факт, що етіологія ССД вивчена не повністю, профілактичні заходи при ССД є розробленими недостатньо. Проте слід зазначити, що, якщо це можливо, слід уникати контакту з факторами зовнішнього середовища, які, можливо, викликають ССД.

При синдромі Рейно для профілактики судинних порушень слід ухилятися від впливу провокуючих факторів: переохолодження, стресових ситуацій, травм пальців. Також пацієнтам слід відмовитися від тютюнопаління, вживання кави, прийому лікарських засобів, що спричиняють вазоспазм (симпатоміметики, наркотичні засоби, ерготаміни, агоністи серотоніну, естрогени, інтерферони, циклоспорин) (Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., 2021).