Протипухлинні (протибластомні) засоби

  Протибластомні засоби – це такі лікарські препарати, які затримують розвиток атипових клітин злоякісних пухлин – ракових, лейкозних тощо. Більшість із них гальмують поділ (розмноження) таких клітин внаслідок пригнічення мітозу.
   Ера сучасної хіміотерапії онкологічних захворювань почалась із досліджень, які були проведені в 40-х роках ХХ століття з вивчення токсикології бойових отруйних речовин, зокрема іприту і його похідних, і клінічного випробування трихлоретиламіну. Результати цих досліджень були покладені в основу синтезу ряду похідних біс-(b-хлоретил)-аміну, деякі з яких досі використовують як ефек­тивні протипухлинні препарати. Вони стали першими алкілуючими засобами: в основі механізму їх протипухлинної дії лежить процес алкілування структур­них елементів ДНК і деяких важливих радикалів нуклеофільних сполук.
   На початку 60-х років з’явився новий клас протипухлинних засобів, так званих антиметаболітів, які через структурну схожість з деякими біологічно активними ендогенними речовинами здатні порушувати обмінні процеси клітин злоякісного росту, їх розвиток і розмноження. Це, перш за все, метотрексат – антиметаболіт фолієвої кислоти, меркаптопурин і тіогуанін – аналоги пурину, фторурацил і його похідні, цитарабін та ін. – аналоги піримідину тощо.
   Потім з’явились протипухлинні антибіотики, ферменти, гормональні засоби і їх антагоністи, препарати платини та ін. Перспективним напрямком одержання нових препаратів стало використання деяких ендогенних протипухлинних засобів, таких, як інтерферон, інтерлейкін-2. Можливо, перспективним стане і метод генної інженерії.
   Класифікація сучасних протипухлинних препаратів включає такі групи:
   І. Цитотоксичні препарати:

   · алкілуючі засоби (хлоретиламіни, етиленіміни, похідні нітрозосечовини і метансульфонової кислоти);
    · антиметаболіти;
    · цитотоксичні антибіотики;
    · засоби рослинного походження.
   ІІ. Гормональні препарати та їх антагоністи.
   ІІІ. Ферментні засоби.
   ІV. Цитокіни.
   V. Радіоактивні ізотопи.
   Подані в цій класифікації протибластомні засоби використовуються для хіміотерапії злоякісних захворювань крові (гемобластозів) і справжніх пухлин. У наш час близько 1/3 хворих на злоякісні пухлини виліковується за допомогою хірургічних методів і променевої терапії за умови, що пухлина ще не метастазувала. Ефективність лікування зростає при поєднанні його з хіміотерапією. Таке лікування після первинного хірургічного втручання покращує показники виліковування хворих на відносно ранній стадії раку молочної залози, остеогенної саркоми тощо. Сама по собі хіміотерапія може бути ефективною лише при деяких злоякісних захворюваннях, зокрема при хоріонепітеліомі матки, лімфогранулематозі, тестикулярному раку, гострому лейкозі у дітей, раку шкіри без метастазів (табл. 56).

Таблиця 56

Чутливість сулідних злоякісних пухлин і гемобластозів до сучасних методів лікування (за даними ВООЗ, 1996)

   Вплив протипухлинних засобів на фази поділу клітини злоякісних пухлин представлено на рисунку 94.
   У більшості випадків хіміотерапія забезпечує паліативне, а не радикальне лікування. Воно проявляється тимчасовим зникненням проявів раку, продовженням повноцінного життя. Велику роль у лікуванні гормоночутливих пухлин відіграють деякі гормональні препарати – агоністи й антагоністи гормонів. На рисунку показана ефективність лікування (рис.95), зокрема подано результати трьох альтернативних методів лікування порівняно з ростом пухлини за відсутності лікування (пунктирна лінія). Зверху – лікування (вказано стрілками) проводилось нерегулярно і результат виражався в продовженні виживання, але з наступною появою симптомів між кур­сами лікування і смер­тю пацієнта. В середній частині рисунка – лікування комбінованою хіміотерапією почалось рані­ше і було більш результативним. Ліквідація пухлинних клітин перевищує поновлювальний ріст, стійкість до препарату не розвивається і настає “видужання”. В цьому прикладі лікування продовжували після зникнення всіх клінічних проявів раку (протягом 1-3 років). Цей метод ефективний у лікуванні дитячого гострого лейкозу, раку яєчників і хвороби Ходжкіна. У нижній частині рисунка – лікування включало раннє хірургічне втручання – видалення первинної пухлини та інтенсивну допоміжну хіміотерапію залишку пухлинних клітин, які знаходились у мікрометастазах.
   Дуже важливою проблемою хіміотерапії злоякісних захворювань є звикання пухлинних клітин до препаратів – явище, яке обмежує тривалість лікування і його ефективність. Розрізняють первинну толерантність до препаратів, коли лікувальний ефект зовсім не настає, наприклад, всіх протипухлинних засобів при деяких формах раку легень і раку ободової кишки. Набута толерантність розвивається в процесі хіміотерапії пухлинних захворювань. Цей процес можна дещо сповільнити шляхом поєднаного використання препаратів з різними механізмами дії.
   Загальною негативною рисою всіх протипухлинних засобів вважають невисоку вибірковість дії на клітини злоякісного росту. Ці засоби в тій чи іншій мірі проявляють негативний вплив і на здорові клітини органів і систем, особливо тих, які активно проліферують, зокрема мієлоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту і гонад. Такий вплив виявляється у вигляді пригнічення кровотворення, диспепсичних ефектів, стерильності. Поряд із цим, деякі протипухлинні засоби мають здатність вибірково викликати інші негативні прояви. Так, ряд протипухлинних антибіотиків відрізняється високою кардіотоксичністю, препарати платини – нефротоксичністю тощо. Зважаючи на це, необхідне постійне спостереження за станом хворих під час хіміотерапії, старанний аналіз побічних реакцій і ускладнень, вчасне прийняття відповідних заходів попередження будь-яких проявів негативного впливу на організм і їх усунення. Досить ефективним є зменшення дози препаратів або тимчасова їх відміна. Слід також враховувати, що протибластомні цитотоксичні засоби можуть проявляти імунодепресивну, мутагенну і тератогенну дію.
   Виходячи з цього, протипоказане застосування більшості протибластомних засобів при наявності пригнічення кровотворення, гострих інфекційних захворювань, значних порушень функції печінки і нирок.

41.1. Алкілуючі протибластомні засоби

   Як вже вказувалось, алкілуючі засоби мають структуру похідних біс- (хлоретил)-аміну (хлорбутин, сарколізин, циклофосфан та ін.), етиленіміну (тіофосфамід, бензотеф та ін.), нітрозосечовини (нітрозометилсечовина) чи метансульфонової кислоти (мієлосан та ін.). Усі вони проявляють цитотоксич­ну дію. В її основі лежить процес алкілування ДНК в ядрі клітин, а також процес взаємодії з сульфгідрильними, амідними, гідроксильними, карбоксильними і фосфатними групами інших нуклеотидів. Мабуть, алкілування ДНК– найбільш важливий елемент механізму загибелі клітин.
   Процес алкілування, наприклад, похідних хлоретиламіну (рис. 96), починається із відщеплення від них іонів хлору (а) і утворення електрофільного карбонієвого іона (б), який легко переходить в етиленімоній (в), який утворює карбонієвий іон (г).
   Вказані метаболіти біс-(хлоретил)-аміну вступають у взаємодію з основою гуаніну в ДНК, в результаті чого утворюється алкілований пурин. У свою чергу алкілування гуаніну в другому ланцюгу ДНК призводить до перехресного зв’язування обох ланцюгів ДНК в ділянці залишків гуаніну (рис. 97).
   Алкілування гуаніну в ланцюгах ДНК призводить до порушення стабільності, в’язкості і, як результат, – порушення цілісності молекул ДНК. Все це негативно відбивається на життєдіяльності клітин, їх здатності до поділу; багато з них гине. Найбільше страждають швидко проліферуючі клітини – клітини злоякісної пухлини, здорові клітини організму, зокрема мієлоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту, гонад. Останнє проявляється рядом серйозних побічних реакцій, які виникають в процесі хіміотерапії злоякісних пухлин цими засобами.
   Інші основи також можуть зв’язуватись із залишками аденіну, цитизину, як і із атомами фосфору і протеїнами, які зв’язані з ДНК, але це менше відбивається на цитотоксичності алкілуючих засобів.
   Механізм набутої резистентності до алкілуючих засобів може включати збільшення здатності клітин пухлини відновлювати пошкодження ДНК, зниження проникності їх мембран для цих препаратів. Важливе значення має також збільшення продукції глутатіону, який має здатність інактивувати алкілуючі засоби через реакцію кон’югації. Ця реакція каталізується глутатіон-S-трансферазою.
   Протибластомні препарати (ембіхін, допан, хлорбутин, циклофосфан таін.) мають неоднаковий спектр протипухлинної дії і різні токсичні властивості, що значною мірою визначаються радикалами при азоті хлоретиламінів. Зокрема, ембіхін, сарколізин, допан і хлорбутин застосовують переважно при лімфогранулематозі і хронічному лімфолейкозі, сарколізин – при раку яєчників, семіномі (навіть при наявності метастазів), ретикулосаркомі, кістковій пухлині Юінга, множинній мієломі. Більш широкий спектр протибластомної дії має циклофосфан (рис. 98).
   Із хлоретиламінів найбільш ефективним, тому часто застосовуваним, виявився препарат циклофосфан. Подібно до інших алкілуючих засобів, циклофосфан проявляє цитотоксичну дію на клітинні елементи чутливих до нього пухлин не в своїй натуральній формі, а у вигляді активних метаболітів – 4-гідроксициклофосфаміду і альдофосфаміду (рис. 99). Вони утворюються в процесі гідроксилювання цитохром Р-450-оксидазою печінки. Ці активні метаболіти кров’ю переносяться в пухлинні і нормальні тканини, де і проявляють свою пошкоджуючу дію шляхом алкілування, перш за все, ДНК. Печінка “рятується” від цитотоксичного пошкодження тим, що ці метаболіти в ній гідроксилюються в неактивні продукти, зокрема, 4-гідроксициклофосфамід – у 4-кетоциклофосфамід, а альдофосфамід – у карбоксифосфамід. В інших тканинах альдофосфамід перетворюється знову в активні акролеїн і фосфамід (азотистий іприт).
   При деяких онкологічних захворюваннях циклофосфан викликає більш-менш тривалу ремісію, зокрема, при дрібноклітинному раку легень, раку яєчників і молочної залози, кістковій ретикулосаркомі, семіномі, лімфосаркомі, гострому лейкозі, лімфогранулематозі, хронічному лімфолейкозі тощо. Вводять його ентерально по 3,5-5 мг/кг/день протягом 10 днів чи внутрішньовенно по 1 г/м2 поверхні тіла у вигляді відповідних курсів, а також внутрішньом’язово і в порожнини (по 0,4-1 г на одну ін”єкцію). Після закінчення основного курсу лікування циклофосфаном нерідко переходять на підтримуючу терапію (внутрішньовенно чи внутрішньом’язово по 0,1-0,2 г щоденно або ентерально по 0,05-0,1 г 2 рази на день).
   Циклофосфан використовується і як імунодепресивний засіб при гломерулонефриті, червоному вовчаку, ревматоїдному артриті тощо.
   Вказані активні метаболіти циклофосфану ушкоджують не тільки клітини злоякісних пухлин, але й лімфоїдної тканини, кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту, гонад. Кількість лейкоцитів у крові і абсолютне число гранулоцитів можуть досягати мінімального рівня вже через 10-12 діб від початку лікування з наступним відновленням вихідного рівня через 21добу. Тому під час лікування цим засобом необхідно проводити аналіз крові принаймні 2 рази на тиждень. Ускладнення з боку кровотворення значно зростає, коли алкілуючі цитостатики поєднують з іншими мієлосупресорами або променевою терапією. У зв’язку з цим, нерідко доводиться зменшувати дози цих препаратів, проводити переливання крові, лейкоцитарної чи тромбоцитар­ної маси, призначати вітаміни, стимулятори кровотворення тощо. Лікування циклофосфаном слід негайно припинити, коли кількість лейкоцитів зменшується до 2,5·109/л і тромбоцитів – до 100·109/л.
   Ураження слизової оболонки травного тракту у процесі хіміотерапії циклофосфаном супроводжується нудотою і блюванням, які усуваються сучасними протиблювотними засобами. Ураження яєчок і яєчників настає значно пізніше, а гострий лейкоз – відносно нечасте ускладнення хіміотерапії алкілуючими засобами.
   Майже в 90 % хворих, звичайно через 18-20 днів після початку лікування циклофосфаном, з’являється часткова або повна алопеція. Вона зникає після відміни препарату. Інколи виникає запаморочення, погіршання зору, дизуричні прояви, гематурія, біль у кістках тощо.
   Протипоказано лікування циклофосфаном при анемії, кахексії, важких захворюваннях серця, печінки і нирок, у термінальних стадіях хвороби.
   Сарколізин призначають перорально після їди, вводять внутрішньовенно і в порожнини тіла один раз на тиждень в середньому по 0,04-0,05 г протягом 4-7 тижнів.
   Хлорбутин призначають усередину щоденно по 0,002-0,01 г, 3-6 тижнів, а допан – по 0,006-0,01 г через кожні 5 днів курсом в 5-7 прийомів.
   Значна кількість протибластомних засобів є похідними етиленіміну, зокрема тіофосфамід, бензотеф, фторбензотеф, дипін, іміфос та ін. Із цих препаратів тіофосфамід застосовують найчастіше.
   Як алкілуючий засіб він проявляє цитостатичну дію через свій метаболіт– триетиленімінофосфамід, який, зв’язуючись з ДНК, блокує мітотичний поділ проліферуючих клітин. Застосовують його для лікування раку яєчників, молочної залози, сечового міхура, ретикулосаркоми, лімфосаркоми тощо. Для цього тіофосфамід вводять хворим внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньоплеврально чи внутрішньоочеревинно або безпосередньо в тканину пухлини. Дози і строки лікування тіофосфамідом визначають індивідуально, залежно від характеру захворювання, загального стану хворих, ефективності попередніх курсів терапії, переносимості тощо. Уводять його хворим через день під контролем змін вмісту лейкоцитів і тромбоцитів у крові.  
   Тіофосфамід, як і циклофосфан, нерідко викликає серйозні побічні реакції, перш за все, з боку кровотворення – анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію, а також пронос тощо. Тому необхідно поєднувати його з переливанням крові, еритроцитної, лейкоцитної і тромбоцитної маси, використанням стимуляторів кровотворення, антибіотиків (для профілактики вторинної інфекції) тощо. Цей препарат протипоказаний при загальному важкому стані хворого і кахексії, вираженій лейкопенії (зменшенні кількості лейкоцитів нижче 4·109/л) і тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів нижче 150·109/л), безпосередньо після променевої терапії тощо.
   Ефективними протибластомними препаратами виявились також похідні нітрозосечовини. Вони мають високу ліпоїдотропність, тому можуть застосовуватись при лікуванні пухлин мозку. Механізм їх цитостатичної дії полягає в перехресному зв’язуванні з ДНК ядер клітин за типом алкілування.
   Типовим представником цього класу протибластомних засобів є нітрозометилсечовина. Вона застосовується при лімфогранулематозі, раку легень, меланомі, злоякісних лімфомах. Уводять її у вену по 6-10 мг/кг 1 раз на 3 дні (всього 8-10 ін’єкцій); повторні курси – через 3-4 тижні. При лімфогранулематозі нерідко застосовують у поєднанні з іншими протибластомними засобами – вінкристином, вінбластином, прокарбазином та ін., а при раку легень – циклофосфаном, при меланомі – у поєднанні з деякими антипухлинними антибіотиками тощо. Підшкірні ін’єкції нітрозометилсечовини призводять до некрозу шкіри.
   Як і інші алкілуючі засоби, нітрозометилсечовина, навіть у терапевтичних дозах, може викликати зворотне пригнічення кровотворення (лейкопенію і тромбоцитопенію), диспепсичні ефекти (нудоту, блювання, інколи діарею). Вони проявляються через 20-40 хв після ін’єкції. При зменшенні числа лейкоцитів до 3,5·109/л і тромбоцитів – до 120·109/л лікування нітрозометил­сечовиною припиняється. Багаторазові ін’єкції препарату в одну і ту ж вену можуть призвести до ущільнення її стінок, розвитку флебіту, облітерації і пігментації шкіри упродовж вени.
   Нітрозометилсечовина протипоказана при всіх тих захворюваннях, що й інші алкілуючі протибластомні засоби.
   До похідних метансульфонової кислоти належать мієлосан і мієлобромол. Мієлосан – головний представник протипухлинних алкілсульфонатів. Має властивість пригнічувати мієлоїдну тканину, вибірково гальмує гранулоцитопоез і викликає антилейкемічний ефект при хронічному мієлолейкозі. Під його впливом кількість недозрілих гранулоцитів зменшується. Призначають по 0,002 г 1-3 рази на день. До мієлосану може виникати стійкість, тоді ефективність лікування зменшується. В такій ситуації для досягнення бажаного ефекту дозу препарату збільшують, хоча це і небезпечно. Збільшувати дозу необхідно обережно, під контролем аналізу крові.
   Препарати
   Циклофосфан (Cyclophosphanum) – стерильний порошок в ампулах або флаконах по 0,1 г і 0,2 г; таблетки по 0,005 г.
   Сарколізин (Sarcolysinum) – таблетки по 0,01 г; стерильний порошок у флаконах по 0,02 г і 0,04 г.
   Хлорбутин (Chlorbutinum) – таблетки по 0,002 г і 0,005 г.
   Допан (Dopanum) – таблетки по 0,002 г.
   Тіофосфамід (Thiophosphamidum) – стерильний порошок у флаконах по 0,01 г і 0,02 г; таблетки по 0,01 г і 0,02 г.
   Нітрозометилсечовина (Nitrosomethylurea) – стерильний порошок у флаконах по 0,1 г.
   Мієлосан (Myelosanum) – таблетки по 0,002 г.

41.2. Антиметаболіти

   До протипухлинних препаратів групи антиметаболітів належать засоби, які за хімічною структурою близькі до природних продуктів обміну речовин (метаболітів), тому мають здатність пригнічувати їх перетворення і змінювати фізіологічну активність. Це, перш за все, препарати, які є структурними аналогами фолієвої кислоти, зокрема, метотрексат. Механізм його протипухлин­ної дії зумовлений пригніченням активності фолатредуктази – ферменту, який забезпечує перетворення цієї кислоти в її активну форму – тетрагідрофо­лієву. Цей метаболіт фолієвої кислоти бере активну участь у біосинтезі нуклеїнових кислот. Пригнічуючи активність фолатредуктази, метотрексат тим самим зменшує продукцію необхідних для синтезу ДНК тіоніну й пурину.
   Крім того, до протипухлинних метаболітів належать препарати, які є структурними аналогами пуринів (меркаптопурин, тіогуанін тощо) чи піримідинів (фторурацил, фторафур, цитарабін). Аналоги пуринів, зокрема меркаптопурин, порушують біосинтез пуринових нуклеотидів, а активність піримідинів зумовлена їх перетворенням у пухлинних клітинах в активні інгібітори тинідин-синтетази – ферменту, який також бере участь у синтезі нуклеїнових кислот і білків (рис. 100).
   Метотрексат через наявність антифолієвих властивостей пригнічує мітоз і ріст клітин активно проліферуючих тканин – злоякісних пухлин і мієлоїдної тканини кісткового мозку, слизової оболонки травного тракту. Призначають у вигляді монохіміотерапії чи в комбінації з іншими протибластомними засобами для лікування хворих на гострі лімфобластний і мієлобластний лейкози, хронічний мієлолейкоз, лімфосаркому; у поєднанні з іншими препаратами його застосовують при раку молочної залози, легень, яєчників тощо. Дози метотрексату індивідуалізують з урахуванням виду пухлини, стадії захворювання, ефективності і переносимості тощо. Денна доза може досягати 0,02-0,06 г в 1-2 прийоми щоденно чи через день. Вводять перорально, а розчини натрієвої солі метотрексату – внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально чи в спинномозковий канал.
   Крім цих онкологічних захворювань, метотрексат застосовують для лікування псоріазу, деяких дерматозів, ревматоїдного артриту тощо. Він є основним препаратом у консервативному лікуванні прогресуючої трубної вагітності, бо пригнічує життєдіяльність клітин ектопічно розміщеного трофобласта і дозволяє зберегти репродуктивний орган – маткову трубу.
   У процесі лікування метотрексатом можуть з’явитись диспепсичні прояви (нудота, діарея), стоматити, навіть виразки слизової оболонки порожнини рота, випадіння волосся, ураження системи кровотворення (анемія, тромбоцитопенія, кровоточивість), печінки і нирок, приєднання вторинної інфекції. Враховуючи важкість ураження кровотворення, слід систематично проводити аналіз крові на вміст лейкоцитів і тромбоцитів.
   Меркaптопурин як структурний аналог пуринів (6-амінопурину, 6-оксипурину, 2-аміно-6-оксипурину) порушує синтез нуклеотидів, пригнічує ріст проліферуючих тканин, тому проявляє цитотоксичну дію. Як і метотрексат, він ефективний при гострих лімфобластному і мієлобластному лейкозах. Його використовують також для профілактики і лікування нейролейкемії. Призначається перорально по 2-2,5 мг/кг на день однократно. При добрій переносимості дозу збільшують, згодом зменшують до 1,5-2,5 мг/кг при підтримуючій терапії. Побічні реакції такі ж, як у метотрексату, тому лікування проводиться під ретельним клінічним і гематологічним контролем.
   Фторурацил – антиметаболітний аналог піримідину. Його протипухлинна активність визначається метаболітом 5-фтор-2-дезоксипіримідин-5-монофосфатом, який утворюється у ракових клітинах. Цей метаболіт є конкурентним інгібітором тимідинсинтетази, яка, як уже вказувалось, бере участь у синтезі нуклеїнових кислот. Застосовується фторурацил при неоперабельному і рецидивуючому раку шлунка, товстої і прямої кишок, раку молочної залози, яєчників, а також при раку підшлункової залози. Вводять його хворим у вену повільно по 10-15 мг/кг на день щоденно, до перших побічних реакцій, які звичайно з’являються між 8 і 15 днями лікування. Можливі також ін’єкції один раз на тиждень в дозі 1 г протягом тривалого часу. У процесі лікування рано і часто проявляються такі негативні реакції, як диспепсичні розлади, порушення кровотворення, алопеція, дерматити тощо. Лікування фторурацилом припиняється, коли кількість лейкоцитів стає меншою 3.109/л, а тромбоцитів – 100.109/л, або коли виникає діарея, блювання, виразковий стоматит тощо. Аналіз крові проводять через день, а при появі перших ознак пригнічення кровотворення – кожен день.
   Препарати
   Метотрексат (Methotrexatum) – таблетки по 0,0025 г, ампули по 0,005 г і 0,1 г.
   Меркаптопурин (Mercaptopurinum) – таблетки по 0,05 г.
   Фторурацил (Phthoruracilum) – ампули по 5 мл 5 % розчину.

41.3. Протипухлинні засоби рослинного походження

   Протипухлинну дію проявляють також деякі алкалоїди, зокрема колхамін, вінбластин, вінкристин, а також діючі речовини подофілу щитоподібного у вигляді препарату подофілін. Усі вони негативно впливають на мітоз клітин, тому проявляють протипухлинну дію.
   Колхамін – алкалоїд пізноцвіту пишного (Colchiсum speciosum Stev). За хімічною структурою і фармакологічними властивостями нагадує колхіцин (стор.), але в 7-8 разів менш токсичний. Проявляє значну антимітотичну активність, затримує розвиток злоякісних клітин, пригнічує лейко- і лімфопоез, а при безпосередньому нанесенні на злоякісну пухлину викликає її некроз. Застосовують у вигляді 0,5 % колхамінової мазі для лікування раку шкіри без метастазів, шляхом нанесення на поверхню пухлини і навколишньої тканини шириною 0,5-1 см в кількості до 1-1,5 г. Після цього її закривають марлевою серветкою і заклеюють лейкопластиром. Пов’язку замінюють щоденно, спочатку видаливши залишки мазі від попереднього змазування і некротичні часточки пухлини. Розпад пухлини починається після 10-12 змазувань, але курс лікування продовжується до 18-25, навіть 30-35 днів. Рану, яка утворилась, лікують до повного загоєння, звичайно з добрим косметичним ефектом. Під час лікування можуть з’явитись гіперемія і набряк шкіри, біль як наслідок подразнюючої дії колхаміну. У таких випадках необхідно зробити перерву в лікуванні.
   Колхамін має здатність проникати через шкіру, проявляючи резорбтивну дію, що може призводити до появи лейкопенії, проносів тощо.
   Вінбластин і вінкристин – алкалоїди, які отримують з барвінку рожевого (Vinca rosea). Механізм їх протибластомної дії полягає в деполімеризації мікротрубочок – важливих структурних елементів цитоскелета і мітотичного веретена поділу клітин. У зв’язку з цим, мітоз зупиняється на стадії метафази; настає розчинення мітотичного веретена і порушується сегрегація хромосом.
   Вінбластин має властивість гальмувати лейкопоез і тромбоцитопоез, тому використовується для лікування лімфогранулематозу, гемосарком, мієломної хвороби, а також хоріонепітеліоми. На еритропоез він суттєво не впливає. Вводять внутрішньовенно по 0,1-0,2 мг/кг щотижнево. Вінбластин можна поєднувати з іншими антибластомними засобами. При передозуванні з’являються нудота, блювання тощо. Може викликати облисіння, втрату рефлексів, пригнічення мієлоїдної функції кісткового мозку.
   Вінкристин за механізмом протибластомної дії нагадує вінбластин. Застосовують у комплексній хіміотерапії гострого лейкозу, лімфогранулематозу, мієломи, раку молочної залози тощо. Вводять внутрішньовенно по 1,5мг/м2 поверхні тіла щотижнево. У процесі лікування можуть розвинутись лейкопенія, неврологічні розлади (атаксія, невралгії, парестезії), м’язова слаб­кість, паралітична непрохідність кишечника, облисіння.
   Діючими речовинами подофіліну є подофілотоксин, a- і b-пелтатини тощо. Подібно до колхаміну, препарат має цитостатичну дію: він блокує мітоз на стадії метафази. Це досягається пригніченням активності ферменту топоізомерази ІІ, що відповідає за топологію ДНК. Застосовують для лікування папіломатозу гортані і папілом сечового міхура. Після хірургічного видалення папілом гортані у дітей проводиться повторне змазування цих ділянок 15 % спиртовим розчином подофіліну, а в дорослих – до і після хірургічного втручання – 30 % спиртовим розчином. При невеликих типових чи атипових папілярних фіброепітеліомах сечового міхура 1-12 % суспензію подофіліну вводять в його порожнину в кількості 100 мл на 30-40 хв, навіть на 1-2год, з наступним видаленням.
   Препарати
   Колхамін (Colchaminum) – 5 % мазь.
   Вінбластин (Vinblastinum) – ампули і флакони по 0,005 г ліофілізованого порошку.
   Вінкристин (Vinсristinum) – флакони по 0,0005 г ліофілізованого порошку.
   Подофілін (Podophyllinum) – порошок по 100 г і 200 г.

41.4. Антибіотики з протипухлинною активністю

   Вивчення біологічних властивостей продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, особливо грибів Streptomyces, дало можливість відібрати ряд речовин, які здатні пригнічувати ріст і розмноження клітин. Деякі з них виявились ефективними в лікуванні злоякісних пухлин, бо можуть зв’язуватись з ДНК шляхом входження і фіксації між їх основами. Вони викликають розділення ДНК і таким чином негативно впливають на реплікацію клітин. При цьому гальмується синтез нових молекул ДНК і (або) РНК. До таких речовин, а тепер уже препаратів, належать антрацикліни, блеоміцин, мітоміцин, олівоміцин, брунеоміцин тощо.
   Найбільш ефективними виявились антибіотики доксорубіцин і дактиноміцин.
   Доксорубіцину гідрохлорид (адріаміцин) характеризується значною протипухлинною активністю. Як і інші антрациклінові антибіотики, він не тільки зв’язується з ДНК клітинних ядер, але й проявляє взаємодію зі структурами клітинних мембран безпосередньо, а також через ініціацію перекисного окислення ліпідів і генерацію вільних радикалів, перш за все, радикалів кисню. Як результат, настає пошкодження мембранних структур клітин, порушується їх проникність для іонів та інших хімічних агентів, що дестабілізує обмінні процеси.
   Адріаміцин через наявність некротичної дії вводиться в організм внутрішньовенно. Протягом 30 хв після такої ін’єкції максимальна концентрація його у крові зменшується на 50 %, але залишається дієвою до 20 год. Більша частина препарату і його метаболітів виводиться печінкою із жовчю і лише 1/6 – із сечею. Деякі метаболіти зберігають протипухлинну активність.
   Провідне значення адріаміцин має в лікуванні гострого лейкозу. Застосовують також у хіміотерапії раку молочної залози, ендометрія, яєчників, щитоподібної залози, деяких видів сарком та ін. Ефективність його значно зростає при поєднанні з іншими протибластомними засобами – циклофосфаном, цисплатином, нітрозометилсечовиною та ін. В такому разі забезпечується більш тривала ремісія. Уводиться у вену по 60-75 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3-4 тижні, до загальної курсової дози 550 мг/м2. Уводять також у сечовий міхур по 30-50 мг 1 раз на тиждень.
   Як і інші цитостатики, адріаміцин може викликати пригнічення мієлоїдної функції кісткового мозку. При відміні препарату ця функція швидко відновлюється. Часто проявляється кардіотоксичність його (біль у ділянці серця, серцева недостатність), ураження травного тракту (нудота, блювання, пронос, стоматит). Значне або повне облисіння зустрічається практично у всіх хворих.
   Не можна застосовувати адріаміцин при захворюваннях серця, печінки, нирок, при наявності пригнічення лейкопоезу, вагітності.
   Дактиноміцин (актиноміцин D) – антибіотик, який виділений із продуктів життєдіяльності деяких видів актиноміцетів. Він здатний взаємодіяти з ДНК з утворенням комплексу. В результаті цього порушується її матрична активність.
   У вигляді монотерапії або, частіше, в поєднанні з іншими протипухлинними засобами чи променевою терапією дактиноміцин використовують при хоріонкарциномі матки, ретикулосаркомі, злоякісних пухлинах яєчка, лімфогранулематозі, як і комбінованому лікуванні меланоми. Для цього вводять його у вену 5-7-денними курсами щоденно по 10 мкг/кг. Лікування проводиться під контролем лікаря, причому вміст лейкоцитів у крові визначається щоденно, а тромбоцитів – 1 раз на 3 дні або частіше. Коли рівень лейкоцитів зменшується до 4·109/л і тромбоцитів – нижче 150·109/л, уведення дактиноміцину припиняється. Необхідний контроль також за станом печінки і нирок. Повторні курси лікування можливі через 3-8 тижнів.
   При потраплянні розчинів препарату під шкіру можуть розвиватись некрози. Під час лікування часто виникає ураження кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія), ШКТ (стоматит, нудота, блювання) тощо. Не застосовується при вагітності, захворюваннях печінки і нирок.
   Препарати
   Доксорубіцину гідрохлорид (Doxorubicini hydrochloridum) – порошок по 0,01 г у флаконах.
   Дактиноміцин (Dactinomycinum) – ампули по 1 мл 0,05 % розчину.

41.5. Гормональні протипухлинні препарати і їх антагоністи

   Із гормональних препаратів в онкологічній практиці використовують, перш за все, ті, до складу яких входять андрогени, естрогени і кортикостероїди, а також їх антагоністи – антиандрогени, антиестрогени й інгібітори глюкокортикоїдів. Ці препарати застосовуються переважно при так званих гормональнозалежних пухлинах з метою відновлення порушеної гуморальної регуляції клітин і організму в цілому. Зокрема, андрогени призначають тоді, коли необхідно підвищити активність цих гормонів в організмі або зменшити активність естрогенів, наприклад, при раку молочної залози. При цьому захворюванні, як і при раку матки, застосовують також прогестини. Естрогени призначають тоді, коли необхідно пригнітити дію андрогенів або підвищити активність естрогенів, зокрема при раку простати. У тих випадках, коли необхідно зменшити секрецію глюкокортикостероїдів, наприклад, при хворобі Іценко-Кушінга, застосовують інгібітори функції кори надниркових залоз. Крім того, у зв’язку з наявністю лімфолітичних властивостей у глюкокортикостероїдів і їх здатністю пригнічувати мітоз лімфоцитів вони застосовуються переважно при гострих лейкозах, особливо у дітей, і при злоякісних лімфомах.
   Разом із тим, не виключається наявність специфічного впливу гормональних препаратів і їх антагоністів на пухлинні структури. Деякі з них мають властивість пригнічувати процес поділу клітин і сприяти їх диференціюванню. Естрогени стимулюють утворення в печінці глобуліну, який зв’язує андрогени і таким чином зменшує вміст вільно циркулюючого, тобто активного, тестостерону. Вони пригнічують також 5-a-редуктазу, зменшуючи перетворення тестостерону в дигідротестостерон, який відіграє важливу роль у розвитку пухлинного процесу. Крім того, естрогени пригнічують продукцію андрогенів в тестикулах, бо гальмують звільнення лютеїнізуючого гормону з передньої частки гіпофіза.
   Важливу роль у механізмі протипухлинної дії гормонів відіграє їх зв’язування із специфічними рецепторами, які локалізуються не тільки в нормальних тканинах, але й у деяких пухлинах. Гормональні протипухлинні препарати, на відміну від цитостатиків, не викликають загибелі злоякісних клітин. Вони, пригнічуючи їх поділ і сприяючи диференціюванню, відновлюють порушену гуморальну регуляцію функції клітин.
   Із андрогенних препаратів, які використовують в онкологічній практиці, зокрема для лікування раку молочної залози, заслуговують на увагу тестостерону пропіонат та тестенат (стор. 483). Тестостерону пропіонат, як і інші андрогени, у жінок пригнічує гонадотропну функцію гіпофіза, функцію фолікулярного апарату яєчників і функцію молочних залоз. Призначають його жінкам, хворим на рак молочної залози, у яких менструальний цикл збережений або менопауза не перевищує 5 років, тобто жінкам у віці до 60 років. Вводять його в м’язи або підшкірно по 1 мл 5 % олійного розчину щоденно протягом декількох місяців, після чого переходять на лікування підтримуючими дозами. Нерідко лікування тестостерону пропіонатом поєднують із хірургіч­ним втручанням чи променевою терапією. Пригнічення продукції естрогенів, яке виникає при цьому, інколи підсилюється опроміненням гіпофіза.
   Тестенат при раку молочної залози вводять по 1-2 мл 10 % розчину через 1-2 тижні тривалий час, звичайно після перенесеного хірургічного втручання і променевої терапії.
   У процесі лікування у жінок під впливом андрогенних засобів можуть виникати прояви маскулінізації: згрубілий голос, надмірний ріст волосся на обличчі й тілі, пастозність лиця, атрофія молочних залоз тощо.
   Ефективними естрогенними препаратами, які застосовуються в онкологічній практиці, виявились синестрол, фосфестрол, етинілестрадіол та ін. Вони також використовуються в хіміотерапії раку молочної залози, але у жінок, старших 60 років. Вважають, що ці препарати пригнічують ріст пухлинних клітин через гальмування продукції гонадотропних гормонів гіпофіза. Крім того, естрогени широко застосовуються в хіміотерапії раку передміхурової залози, особливо фосфестрол. Це натрієва сіль дифосфорного ефіру ді­етилстильбестролу. У пухлинній тканині простати цей ефір під впливом фосфатази розщеплюється з вивільненням діетилстильбестролу, який проявляє цитостатичну дію при всіх стадіях раку цієї залози. Вводять фосфестрол хворим у вену по 20 мл (вміст 4-х ампул) 6 % розчину повільно або краплинно щоденно протягом 10 днів, потім по 5 мл ще 10-20 днів. Використовують його також перорально: по 3-4 таблетки (по 0,1 г в кожній) 3 рази на день. Для підтримуючої терапії дози фосфестролу зменшують.
   Препарат добре переноситься хворими. На початку лікування можуть з’явитись диспепсичні розлади, погіршання загального стану, пізніше – геморагії, сверблячка, біль у ділянці метастатичних вузлів, прояви фемінізації.
   При раку матки застосовують гестагени, зокрема медроксипрогестерону ацетат, гестоноронкапроат тощо. Крім раку міометрія, вони використовуються для лікування хворих на рак молочної залози. Протипухлинний ефект медроксипрогестерону ацетату зумовлений не тільки його гестагенними властивостями, але й антиестрогенною і антиандрогенною активністю.
   Глюкокортикостероїдні засоби (гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон, тріамцинолон) використовують переважно в комплексному лікуванні гострих лейкозів у дітей, лімфогранулематозі, хронічному лімфолейкозі, лімфосаркомі. Застосовують також для ліквідації гіперкальціємії, яка може виникати при багатьох видах раку. Ці стероїди мають здатність руйнувати лімфоцити, викликати атрофію лімфатичних вузлів і пригнічувати ріст відповідних мезентеріальних клітин. Гідрокортизон, наприклад, призначають ентерально по 40-200 мг/день, преднізолон – 20-120 мг/день.
   В останні роки в лікуванні деяких злоякісних пухлин почали використовувати антагоністи гормонів, зокрема антиестрогенні і антиандрогенні препарати.
   Антиестрогенні засоби (тамоксифену цитрат) свою дію проявляють через блокаду естрогенних рецепторів молочної залози, тим самим виключають дію на організм естрогенних гормонів. Таким чином усувається стимулюючий вплив ендогенних естрогенів на злоякісні пухлини цієї залози. Зокрема, тамоксифену цитрат має виняткове значення в лікуванні раку молочної залози, як і прогестероностійкого раку ендометрія.
   Перспективним напрямом у лікуванні гормонозалежних злоякісних пухлин є використання інгібіторів деяких ферментів, зокрема ароматази. Цей фермент забезпечує у менопаузальному періоді перетворення андрогену надниркових залоз – андростендіолу в естрон – стимулятор росту раку молочної залози. Пригнічення цього процесу інгібіторами ароматази, зокрема аміноглютетимідом, сприяє зменшенню вмісту естрогенів у жінок у постклімактеричному періоді. Тому інгібітори ароматази використовують для лікування метастатичного раку молочної залози. Аміноглютетимід звичайно поєднують з глюкокортикостероїдними препаратами для попередження розвитку наднир­кової недостатності.
   До антиандрогенних засобів належить флутамід. Він має здатність гальмувати транспорт і зв’язування дигідротестостерону в ядрах клітин передміхурової залози, що призводить до пригнічення росту пухлини цього органа.
   Препарат
   Фосфестрол (Phosphestrolum) – ампули по 5 мл 6 % розчину; таблетки по 0,1 г.

41.6. Ферментні препарати, які застосовуються в онкологічній практиці

   До ферментних препаратів, які застосовуються в онкологічній практиці, належить L-аспарагіназа. Цей фермент синтезується різними штамами кишкової палички. Він впливає на обмін амінокислоти аспарагіну, необхідної для синтезу ДНК і РНК у лейкозних клітинах. Під впливом L-аспарагінази виникає дефіцит цієї кислоти, тому синтез нуклеїнових кислот гальмується. У зв’яз­ку з цим, L-аспарагіназу застосовують для лікування хворих на гострий лімфобластний лейкоз, лімфосаркому чи ретикулосаркому у вигляді монохіміо­терапії, краще в поєднанні з іншими протипухлинними засобами. Її розчини вводять у вену струминно чи краплинно щоденно по 200-300 МО/кг протягом 30 днів. Перед початком лікування слід провести пробу на чутливість організму до препарату. Для цього 10 МО L-аспарагінази вводять в об’ємі 0,1мл розчину внутрішньошкірно в ділянці латеральної поверхні плеча, а поряд – таку ж кількість ізотонічного розчину натрію хлориду. Якщо діаметр папули не перевищує 1 см, то лікування L-аспарагіназою можна проводити.
   Лікування цим препаратом може супроводжуватись появою лихоманки, нудоти, блювання, анорексії, головного болю, ураженням печінки, нирок і підшлункової залози. З часом може зменшитись вміст фібриногену в крові, з’явитись схильність до геморагій. Тому необхідно не рідше одного разу на тиждень проводити аналіз крові на вміст холестерину, загального білка і його фракцій, активність трансаміназ, лужної фосфатази тощо.
   Застосування L-аспарагінази протипоказано при вагітності і захворюваннях нирок, печінки, підшлункової залози і ЦНС.
   Препарат
   L-Аспарагіназа (Asparaginasum) – флакони, які містять по 3000 і 10000МО.

41.7. Цитокіни як антибластомні засоби

   Цитокіни – це велика гетерогенна група речовин різноманітних структур і функцій. Синтезуються вони лімфоретикулярними клітинами. Беруть участь у багатьох хімічних реакціях, які забезпечують функціонування імунної системи організму і контролюють гемопоез. У більшості випадків цитокіни проявляють свою дію через рецептори, які локалізуються на поверхні відповідних клітин-мішеней і, мабуть, діють подібно до гормонів. В інших випадках вони проявляють прямий вплив на клітинні структури, в результаті чого виникають антипроліферативні або протибластомні ефекти.
   Першими засобами, які були відкриті, стали простагландини, потім з’явились колонієстимулюючі фактори, які регулюють проліферацію і диференціацію клітин-попередників у кістковому мозку. Більша частина цитокінів, які відкриті в останній час, належить до інтерлейкінів.
   Перспективним класом нових антибластомних засобів серед цитокінів слід вважати деякі типи інтерферонів, яким притаманні імуностимулюючі, антипроліферативні і противірусні властивості. Це, перш за все, рекомбінантний людський інтерферон-a. Він здатний стимулювати макрофаги, Т-лімфоцити і клітини-кілери. Клінічно відмічена його ефективність при хронічній мієлоїдній лейкемії, саркомі Капоші, злоякісній меланомі, раку нирок та ін. Цей препарат в онкологічних хворих може викликати лихоманку, головний біль, міалгію, артралгію, диспепсичні прояви. Він може бути причиною пригнічення кровотворення, порушення функції ЦНС, щитоподібної залози тощо.
   Ефективним протипухлинним засобом виявився також препарат інтерлейкін-2. Він стимулює проліферацію і диференціацію Т-хелперів і Т-цитотоксичних клітин. Крім того, цей препарат активує макрофаги, стимулює проліферацію В-лімфоцитів і підвищує активність клітин-кілерів. Отримують його методом генної інженерії. Як і рекомбінантний людський інтерферон-a, це досить токсичний препарат. Він може спровокувати важку гіпотен­зію, набряк легень, пригнічення кровотворення, ураження нирок, ЦНС, алергічні реакції.

41.8. Радіоактивні протипухлинні ізотопи

   Для лікування злоякісних захворювань інколи застосовують препарати, що містять радіоактивні ізотопи фосфору (32Р), золота (198Аu) чи йоду (131І).
   Радіоактивний фосфор концентрується в кістках і клітинах, які швидко діляться, тому попередники еритроцитів у кістковому мозку після його прийому поглинають максимальну кількість цього елемента, в результаті чого ушкоджуються b-променями.
   Тому радіоактивний фосфор є препаратом вибору при поліцитемії. Максимальне зменшення числа формених елементів крові настає через 1-2 міс. після закінчення курсу лікування.
   Надмірне пригнічення функції кісткового мозку призводить до різкого гальмування кровотворення, що є основним ускладненням такого лікування.
   Ізотоп 198Аu міститься в колоїдному розчині золота, стабілізованого желатиною. Накопичується переважно в печінці, тому застосовується при різноманітних злоякісних захворюваннях органів черевної порожнини. Рекомен­дований також при ураженні раковим процесом лімфатичних вузлів, плеври, очеревини тощо. В таких випадках цей розчин уводиться безпосередньо в пухлину або поряд із нею, а також у порожнини тіла. Можливі ускладнення у вигляді кровотечі, некрозу тканин тощо.
   Радіоактивний ізотоп йоду (131І) у вигляді натрію йодиду використовують при раку щитоподібної залози, інколи після операції з метою попередження рецидивів і метастазів. Уводять перорально чи у вену. Передозування призводить до гіпотиреозу, навіть атиреозу, бо b- і a-опромінення щитоподібної залози викликає атрофію фолікулів і фіброз її. Можливий розвиток лейкопенії і тромбоцитопенії, диспепсичних проявів, аменореї тощо.
   Отже, арсенал сучасних протипухлинних препаратів складають засоби, дія яких спрямована на знищення клітин злоякісного росту за рахунок негативного впливу на їх метаболізм. Механізми цитотоксичної дії таких препаратів різноманітні, як і результати лікування. Узагальнені дані стосовно точок прикладання сучасних протибластомних засобів подано на рисунку 100 (стор. 678).
   Новим напрямком пошуків є намагання створити препарати, які б через рецепторно-медіаторні механізми регулювали проліферативні процеси, призводили до індукції диференціювання клітин злоякісного росту.