Спадковий ангіоневротичний набряк

Спадковий ангіоневротичний набряк – генетичне захворювання, у якому спостерігається дефіцит інгібітора С1-компонента комплементу. Симптомами є рецидивні набряки шкіри, слизових оболонок та органів черевної порожнини, які можуть супроводжуватися задухою (при набряку гортані), блюванням та болями в животі (при ураженні черевної порожнини). Діагностика проводиться на підставі огляду, вивчення спадкового анамнезу, визначення С1-інгібітора, компонентів С4 та С2 у плазмі крові, молекулярно-генетичних досліджень. Лікування здійснюється шляхом компенсування абсолютного або функціонального дефіциту С1-інгібітора, застосування блокаторів брадикініну та калікреїну, використання свіжозамороженої донорської плазми.

Спадковий ангіоневротичний набряк (НАО) – варіант первинного імунодефіциту, зумовлений порушенням пригнічення системи комплементу, точніше, його основної фракції С1. Вперше цей стан був описаний в 1888 У. Осієром, який виявив рецидивуючі набряки у молодої жінки, а також встановив, що подібне захворювання було як мінімум у п’яти поколінь її сім’ї. Примітно, що власне ангіоневротичний набряк було відкрито І. Квінке лише за 6 років до виявлення спадкової форми цієї патології – 1882 року. Спадковий ангіоневротичний набряк має аутосомно-домінантний характер передачі та з однаковою частотою вражає як чоловіків, так і жінок. За деякими даними, у жінок захворювання протікає важче і виникає раніше, проте достовірних досліджень із цього приводу не проводилося. Зустрічається спадкового ангіоневротичного набряку, мабуть, значно варіює у різних етнічних груп, що дає дуже неоднорідні цифри цього показника – від 1:10 000 до 1:200 000.

Безпосередньою причиною розвитку спадкового ангіоневротичного набряку є первинний імунодефіцит, який полягає в дефіциті або функціональній неповноцінності інгібітору естрази одного з компонентів комплементу – С1. Внаслідок цього також порушується пригнічення активації інших компонентів цієї системи – С4 та С2, що призводить до ще більшого розладу роботи даного імунного механізму. Лікарям-генетикам вдалося встановити ген, який відповідає за 98% форм спадкового ангіоневротичного набряку – ним є C1NH, розташований на 11-й хромосомі і кодуючий вищевказаний інгібітор естрази С1. Різні мутації здатні призводити до неоднакових за своєю течією форм захворювання, які мають досить подібні клінічні прояви, але різняться під час проведення низки діагностичних тестів.

При одних типах мутації гена C1NH відбувається повне припинення синтезу білка-інгібітора С1, внаслідок чого він відсутній у плазмі, а зупинка системи комплементу проводиться малоефективними побічними шляхами. В інших випадках спадковий ангіоневротичний набряк виникає на тлі нормального вмісту інгібітора в крові, при цьому генетичний дефект C1NH призводить до порушення структури активного центру ферменту. В результаті інгібітор С1 стає функціонально неповноцінним, що і є причиною розвитку патології. Існують також рідкісні форми спадкового ангіоневротичного набряку, при яких не спостерігається як змін кількості чи активності інгібітору естерази С1, так і мутацій у гені C1NH – етіологія та патогенез таких захворювань на сьогоднішній день невідомі.

Зупинка пригнічення активності компонентів комплементу (С1, С2, С4) призводить до запуску імунної реакції, подібної за своєю течією з алергічною, особливо кропив’янкою. Компоненти комплементу здатні розширювати кровоносні судини глибоких шарів дерми, підвищувати проникність їх стінок, що провокує дифундування компонентів плазми крові в міжклітинний простір тканин шкіри та слизових оболонок та призводить до їх набряку. Крім того, важливу роль у патогенезі спадкового ангіоневротичного набряку відіграють вазоактивні поліпептиди – брадикінін та калікреїн, які ще більше збільшують ступінь набряку, а також здатні викликати спазм гладком’язової мускулатури органів шлунково-кишкового тракту. Ці процеси зумовлюють усю різноманітність симптомів спадкового ангіоневротичного набряку: набряклість шкіри (в області кінцівок, обличчя, шиї) та слизових оболонок (ротової порожнини, гортані, глотки), болі в животі та диспепсичні розлади, що провокуються поєднанням набряків та спазмів.

Всього на сьогоднішній день виявлено три основні типи спадкового ангіоневротичного набряку. Їх розбіжності у плані клінічного перебігу патології дуже незначні, визначення форми захворювання використовують спеціальні діагностичні методики. Лікарю-імунологові вкрай важливо з’ясувати тип спадкового ангіоневротичного набряку, оскільки від цього багато в чому залежить тактика лікування даної патології:

1. Спадковий ангіоневротичний набряк 1-го типу (НАО-1) – є найбільш поширеною формою захворювання, що реєструється у 80-85% хворих з такою патологією. Причиною НАО цього є відсутність гена C1NH чи нонсенс-мутация у ньому, у результаті інгібітор С1 не утворюється в організмі.
2. Спадковий ангіоневротичний набряк 2-го типу (НАО-2) – Більш рідкісна форма патології, виявляється лише у 15% хворих. Зумовлений також генетичним дефектом C1NH, проте при цьому експресія білка-інгібітора С1 не зупиняється, а сам фермент має змінену структуру свого активного центру. Це призводить до його неповноцінності, і він стає нездатним правильно виконувати свої функції.
3. Спадковий ангіоневротичний набряк 3-го типу – відносно нещодавно виявлена ​​форма захворювання з практично невивченими етіологією та патогенезом. Достовірно вдалося з’ясувати, що при цьому типі набряку відсутні мутації гена C1NH, зберігається нормальна кількість інгібітору естрази компонента комплементу С1 та його функціональна активність. Більше ніяких даних щодо цієї форми (або їх сукупності) спадкового ангіоневротичного набряку немає.

Як правило, при народженні та в дитячому віці (за винятком поодиноких випадків) спадковий ангіоневротичний набряк нічим себе не проявляє. Досить часто перші ознаки захворювання виникають у підлітковому періоді, оскільки їх провокують стреси та гормональні перебудови, що відбуваються в організмі в цей час. Однак нерідко спадковий ангіоневротичний набряк з’являється пізніше – у віці 20-30 років або навіть у осіб похилого віку. Найчастіше розвитку першого нападу передує якесь провокувальне явище: потужний емоційний стрес, серйозне захворювання, хірургічне втручання, прийом деяких лікарських засобів. Надалі «поріг чутливості» по відношенню до провокуючих факторів знижується, напади виникають все частіше – спадковий ангіоневротичний набряк набуває рецидивуючого характеру.

Основним проявом захворювання у більшості хворих є набряк шкіри та підшкірної клітковини на кистях, стопах, іноді обличчі та шиї. У більш важких випадках набряклі явища виникають на слизових оболонках порожнини рота, гортані та глотки – при цьому може розвиватися ядуха (асфіксія), що є найчастішою причиною смерті від спадкового ангіоневротичного набряку. В інших випадках на перший план виступають симптоми з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль і різь у животі, іноді подібна клінічна картина набуває рис «гострого живота». В окремих випадках спадковий ангіоневротичний набряк характеризується поєднанням набряку шкіри, слизових оболонок та ураження шлунково-кишкового тракту.

Для виявлення спадкового ангіоневротичного набряку використовують дані фізикального огляду хворого, вивчення його спадкового анамнезу, визначення в крові кількості інгібітору С1, а також компонентів комплементу С1, С2, С4 та молекулярно-генетичних досліджень. Огляд у фазу загострення захворювання виявляє набряк шкіри чи слизових оболонок, пацієнти можуть скаржитися на біль у животі, блювоту, діарею. У крові за наявності спадкового ангіоневротичного набряку 1-го типу інгібітор естерази С1 повністю відсутня, значно знижено концентрацію індикаторних компонентів комплементу. При 2-му типі захворювання в плазмі крові може визначатися незначна кількість інгібітора С1, в окремих випадках його рівень відповідає нормі, але з’єднання має знижену функціональну активність. За всіх трьох варіантах спадкового ангіоневротичного набряку рівень С1, С2 та С4 не перевищує 30-40% від норми, тому цей показник є ключовим у діагностиці даного стану.

Вивчення спадкового анамнезу пацієнта найчастіше виявляє наявність такого захворювання як мінімум у кількох поколінь його предків та в інших родичів. Однак відсутність ознак сімейного характеру патології не є однозначним критерієм, що дозволяє виключити спадковий ангіоневротичний набряк – приблизно у чверті хворих цей стан обумовлений спонтанними мутаціями та виявляється вперше у сім’ї. Молекулярно-генетична діагностика здійснюється шляхом автоматичного секвенування гена C1NH для виявлення мутацій. Диференціальну діагностику слід проводити з ангіоневротичним набряком алергічного генезу та набутими формами дефіциту інгібітору С1.

Терапію спадкового ангіоневротичного набряку поділяють на два типи – лікування для усунення гострого нападу захворювання та профілактичний прийом препаратів для попередження їх розвитку. У разі гострого набряку Квінке, обумовленого НАО, традиційні протианафілактичні заходи (адреналін, стероїди) неефективні, необхідно використовувати нативний або рекомбінантний інгібітор С1, антагоністи брадикініну та калікреїну, за їх відсутності показано переливання плазми свіжозамороженої. Починати таке лікування потрібно якомога раніше, в ідеалі – при перших нападах спадкового ангіоневротичного набряку.

Довгострокова профілактика захворювання проводиться у тих випадках, коли напади виникають дуже часто (частіше разу на місяць), якщо в анамнезі були випадки набряку гортані або ядухи, або госпіталізація до реанімаційного відділення. Профілактика включає використання андрогенів, екзогенних (рекомбінантних або нативних) форм інгібітора естерази С1, антифібринолітичних препаратів. При доброякісному перебігу спадкового ангіоневротичного набряку – рідкісних нападах та їх відносно швидкому зникненні – таке лікування може не призначатися. Однак напередодні хірургічних або стоматологічних втручань, фізичних та розумових навантажень рекомендується короткостроково приймати вказані вище засоби для зменшення ризику нападу.

Прогноз та профілактика спадкового ангіоневротичного набряку

У більшості випадків прогноз спадкового ангіоневротичного набряку щодо сприятливий у плані виживання – при розумному лікуванні та профілактиці напади виникають вкрай рідко та не загрожують життю хворого. При цьому завжди зберігається ризик набряку гортані, що може призвести до асфіксії та смерті. Таким хворим слід не лише уникати значних фізичних та емоційних навантажень, а й бажано мати при собі картку чи медальйон із зазначенням діагнозу. Величезна кількість смертей від спадкового ангіоневротичного набряку була зумовлена ​​невірними діями медиків, які не знають діагнозу і тому використовують традиційні при алергічному набряку Квінке препарати, які є неефективними при НАО.