Колоректальний рак

Колоректальний рак (КРР) об’єднує в собі рак ободової кишки та рак прямої кишки. Це злоякісні пухлини з елементів епітелію товстої кишки.

За даними ВООЗ в світі щорічно регіструється більше 500 тис. випадків колоректального раку. Найвища захворюваність відмічається в США, Канаді, країнах Західної Європи. Менший ріст захворюваності в країнах Азії і Африки. У Великобританії рак прямої кишки складає 15% усіх злоякісних новоутворень. У Франції щорічно діагностується 25000 нових випадків колоректального раку.

КРР займає друге місце в структурі жіночої онкологічної захворюваності, поступаючись раку молочної залози, і третє в структурі чоловічої онкозахворюваності після раку передміхурової залози та легень.

За даними Національного канцер – реєстру України колоректальний рак займає друге місце серед чоловічої захворюваності після раку легень, і третє місце серед жіночої онкозахворюваності після раку молочної залози і раку шкіри ( станом на 2009 р.) КРР займає друге місце серед смертності від ЗН населення України, 2009р.

Захворюваність на колоректальний рак в Україні становить: 21,24 на 100 тис. населення ( ЗН ободової кишки) та 16,84 на 100 тис населення ( ЗН прямої кишки, анусу). Кількість хворих на онкообліку у 2010 р. на 100 тис. населення: 41272 чоловіків і 51922 жінок.

Більшість хворих виявляються на I-II ст. (52,5% – ЗН ободової кишки, 63,3% – ЗН прямої кишки, анусу), III ст. (21,9% – ЗН ободової кишки, 16,6% – ЗН прямої кишки, анусу ), IV ст. (19,2% – ЗН ободової кишки, 14,2% – ЗН прямої кишки, анусу).

Показники 5-річного виживання пацієнтів із КРР варіюють і становлять 50% у Швейцарії, 40-49% у Нідерландах, Іспанії, Фінляндії; 30-39% у Франції, Німеччині, Великій Британії, Італії, Данії; менше 30% у Росії, Україні, Польщі, Естонії.

Фактори ризику КРР

На даний час встановлено наступні фактори ризику КРР:

• Вік старше 50 років;
• Особливості харчування (надмірне споживання тваринних жирів та м’яса) ;
• Генетичні синдроми – сімейний аденоматозний поліпоз;
• Синдром Гарднера-Тернера – дифузний поліпоз товстої кишки у поєднанні з множинними аномаліями розвитку сполучної тканини (остеоми черепа, атероми, дермоїдні кісти, десмоїдні пухлини, фіброми) ;
• Синдром Тюрка – поліпоз товстої кишки у поєднанні з пухлинами центральної нервової системи;
• Синдром Кронкайта–Кенада – рідкісне поєднання поліпів кишечнику з алопецією, гіперпігментацією та відсутністю нігтів;
• Синдром Оллфілла – аденоматоз товстої кишки у поєднанні з пухлинами наднирників, щитоподібної залози та кістомою сальних залоз;
• Наявність аденом ободової кишки;
• Виразковий коліт;
• Хвороба Крона;
• Наявність в анамнезі КРР у родичів, раніше перенесений рак грудної залози і/ або жіночих статевих органів;
• Тютюнопаління ( вважається, що один з п’яти випадків КРР в США обумовлено тютюнопалінням).

Скринінг КРР

Скринінг безсимптомних осіб: Всім чоловікам і жінкам починаючи з 50 років повинно бути запропоноване проведення скринінгу для виявлення аденоматозних поліпів і раку за допомогою одного з нищезазаначених методів .

У пацієнтів підвищеної групи ризику за КРР скринінгові методи й частота їх проведення не відрізняються від групи безсимптомних осіб (із середнім ступенем ризику), але починати скринінг треба або з 40 років, або на 10 років раніше від найменшого віку виникнення раку товстої кишки в родича.

Пацієнтам з НВК чи хворобою Крона виконується колоноскопія кожні 1 чи 2 роки починаючи з 8–10 років із моменту встановлення перших проявів хвороби.

Детальні рекомендації щодо скринінгу та спостереження пацієнтів із підвищеним та високим ризиком розвитку колоректальних аденом чи раку та осіб із сімейним анамнезом КРР чи аденоматозних поліпів представлені у додатках 1,2.

Скринінгові тести для виявлення колоректального раку та аденоматозних поліпів у безсимптомних пацієнтів, старших 50 років, поділяють на 2 групи (ACS, 2008):

1. Тести для виявлення аденоматозних поліпів та раку: проведення гнучкої сигмоскопії один раз на 5 років, проведення колоноскопії кожні 10 років, іригоскопія з подвійним контрастуванням кожні 5 років, віртуальна колоноскопія кожні 5 років.
2. Тести для виявлення переважно раку: дослідження калу на приховану кров із використанням чутливого гваякового тесту 1 раз на рік, дослідження калу на приховану кров з використанням чутливого імунохімічного тесту 1 раз на рік, дослідження ДНК калу (високочутливий тест), періодичність не визначена.

Колоноскопія в цей час відіграє провідну роль у встановленні або виключенні колоректальної патології. У National Polyp Study (New York) визначено, що у пацієнтів, яким виконувалась колоноскопія з поліпектомією, КРР розвивався на 76 % рідше порівняно з загальною популяцією та на 90 % рідше порівняно з пацієнтами, яким поліпектомія не виконувалась. Однак не слід вважати колоноскопію методом, який абсолютно, на 100 % виключає патологію товстої кишки. Повідомляється про пропуск 25 % аденом розміром менших 10 мм й 6 % розміром понад 10 мм при стандартній ФКС. Колоноскопія є “ золотим стандартом” у виявлені КРР.

Рекомендують проводити колоноскопію кожні 10 років для безсимптомних осіб (середній ризик). Закінченість огляду і якість підготовки потрібно взяти до уваги для вибору терміну проведення наступної процедури (колоноскопії).

Сигмоскопія дозволяє успішно діагностувати КРР до лівої половини ?? і низхідного відділу та селезінкового кута товстої кишки: виявити 70,3–95 % аденом і випадків інвазивного КРР. Доведено, що в 60–80 % випадків можливо знизити ризик смерті від КРР при використанні скринінгової сигмоскопії. Рекомендується проводити сигмоскопію принаймні 1 раз на 3–5 років.

Іригографія з подвійним контрастуванням є досить чутливим методом виявлення КРР й аденом більших розмірів (понад 90 %). Цей метод більш ефективний при інфільтративному рості пухлини. Іригографію рекомендується проводити кожні 5 років.

Діагностичний алгоритм обстеження хворого з підозрою на КРР

• Скарги хворого і анамнез.
• клінічний огляд, пальцеве дослідження прямої кишки;
• ендоскопічне   дослідження   товстої   кишки    (ректороманоскопія   або колоноскопія) з біопсією пухлини;
• рентгенографія товстої кишки з контрастуванням барієм;
• ендоректальна ультрасонографія для пухлин прямої кишки;
• УЗД/КТ печінки;
• КТ/МРТ малої миски при фіксованій пухлині прямої кишки;
• рентгенографія органів грудної клітки (при необхідності КТ);
• лабораторні тести, в тому числі визначення рівня РЕА в сироватці крові;
• інші дослідження – за показами. [3,5,7]

Клініка КРР

Клінічні прояви КРР залежать від локалізації первинної пухлини і проявляються ускладненнями (усередненні статистичні дані свідчать про те, що кишкова непрохідність при раку товстої кишки відмічається більш ніж 40% спостережень). Основними симптомами є кишкові кровотечі і порушення нормальної функції товстої кишки (закрепи, проноси).

Класифікація раку ободової та прямої кишок за системою TNM – 6 (2002)

TNM – Клінічна класифікація

T – ПЕРВИННА ПУХЛИНА

Tis – carcinoma in situ: внутрішньоепітеліальна пухлина або інвазія базальної мембрани.

T0 – первинна пухлина не визначається.

T1 – пухлина інфільтрує підслизовий шар. T2 – пухлина інфільтрує м’язовий шар .

T3 – пухлина проникає через м’язовий шар у субсерозний шар або в тканину неперитонізованих ділянок навколо ободової і прямої кишок.

T4 – пухлина безпосередньо поширюється на сусідні органи або структури і

(або) проростає вісцеральну очеревину.

Tх – недостатньо даних для оцінки первинної пухлини

Примітка: пряме поширення при T4 включає розповсюдження на інші сегменти ободової і прямої кишок шляхом проростання серози, наприклад, проростання пухлини сліпої кишки в сигмоподібну.

N – РЕГІОНАРНІ ЛІМФАТИЧНІ ВУЗЛИ

Регіонарними є параколічні і параректальні, а також лімфовузли, розміщенні вздовж здухвинної, правої товстокишкової, середньої товстокишкової, лівої товстокишкової, нижньої мезентеріальної і верхньої прямокишкової артерій.

N0 – немає ознак метастатичного ураження реґіонарних лімфатичних лімфовузлів

N1 – метастази в 1-3-х параколічних або параректальних лімфатичних вузлах

N2 – метастази в 4 і більше параколічних або параректальних лімфатичних вузлах

N3 – метастази в лімфатичних вузлах розташованих вздовж зазначених судин

(див. вище)

Nх – недостатньо даних для оцінки стану реґіонарних лімфатичних вузлів

M – ВІДДАЛЕНІ МЕТАСТАЗИ

M0 – немає ознак віддалених метастазів

M1 – є ознаки віддалених метастазів

Mх – недостатньо даних для оцінки віддалених метастазів

pTNM

категорія pT, pN, pM – відповідає категоріям T, N, M.

G – ГІСТОПАТОЛОГІЧНА ГРАДАЦІЯ

G1 – високий ступінь диференціації

G2 – середній ступінь диференціації

G3 – низький ступінь диференціації або недиференційований рак

Gх – ступінь диференціації не встановлений

Групування по стадіям

В зарубіжній літературі для стадіювання пухлинного процесу та визначення клінічного прогнозу широко використовується класифікація C.E.Dukes, розроблена для раку прямої кишки. В ній враховуються дві головні ознаки, а саме – глибина інвазії пухлини в стінку кишки і наявність метастазів в реґіонарні лімфатичні вузли.

Стадія А – пухлина обмежена стінкою кишки без проростання в оточуючі тканини і без метастазів у реґіонарні лімфатичні вузли.

Стадія В – пухлина проростає в оточуючі тканини, але відсутні метастази у реґіонарних лімфатичних вузлах.

Стадія С1 – пухлина з/ або без проростання в оточуючі тканини, але з наявністю метастазів у навколокишкових лімфатичних вузлах.

Стадія С2 – пухлина, яка пенетрує усі шари кишкової стінки з наявністю метастазів у лімфатичних вузлах, розташованих у зоні перев’язаних живлячих судин.

Стадія D – наявність віддалених метастазів.

Онкологічна патологія в МКХ -10

С 18 – Злоякісний новотвір ободової кишки. С 18.0 – Сліпої кишки

С 18.1 – Апендикса

С 18.2 – Висхідної ободової кишки

С 18.3 – Печінкового згину ободової кишки С 18.4 – Поперечної ободової кишки

С 18.5 – Селезінкового згину ободової кишки С 18.6 – Низхідної ободової кишки

С 18.7 – Сигмоповидної кишки

Виключено: ректосигмоїдного сполучення (С19)

С 18.8 – Поширені ураження ободової кишки С 18.9 – Ободової кишки, не уточнений

С19 – Злоякісний новотвір ректосигмоїдного сполучення

С 20 – Злоякісний новотвір прямої кишки

План лікування в залежності від стадії захворювання Лікування малігнізованих поліпів:

• У всіх можливих випадках необхідно досягнути повного видалення поліпа.
• Якщо у пацієнта наявні несприятливі гістологічні фактори і він потенційно спроможний легко перенести операцію, показана резекція кишки.
• При локалізації карциноми в головці поліпа на ніжці і при відсутності факторів ризику, вірогідність прогресування хвороби невелика. При інвазії ніжки, але з чіткими негативними краями резекції і відсутності факторів ризику достатньо однієї поліпектомії. Наявність інвазивного компоненту в плоскому поліпі (без ніжки) треба стадіювати, як 4-й ступінь інвазії і виконувати резекцію кишки.

Локалізована пухлина (ободової кишки):

Стадія 0 (Tis N0 M0, T1 N0 M0)

• Локальна ексцизія або поліпектомія
• Сегментарна резекція

Стадія I (T2N0M0)

• Широка резекція з накладенням анастомозу ( право – чи лівобічна геміколектомія)

Стадія II (T3N0M0, T4N0M0)

• Широка резекція з накладанням анастомозу. При наявності факторів ризику у пацієнта можливе проведення ад’ювантної хіміотерапії.

Стадія III (будь-яке T, N1M0, будь-яке T, N2M0)

• Широка резекція з накладенням анастомозу. Після операції стандартом є проведення ад’ювантної хіміотерапії. [5]

На сьогодні показанням до проведення ад’ювантної хіміотерапії у хворих на колоректальний рак є III стадія захворювання (Dukes C).

Локалізована пухлина (прямої кишки):

• Обов’язкове передопераційне опромінення. [6]
• При уражені прямої кишки використовуються хіміопроменеве лікування, через високу чутливість пухлини до променевої терапії. При уражені ободової кишки – тільки хіміотерапія.
• Операції: сфінктерозберігаючі ( в/3,с/3), черевноанальні резекції ( н/3, анальний канал).

Рекомендовані режими хіміотерапії:

1. 5-фторурацил + лейковорин (5-денний режим клініки Мейо). Тижні введення – 1,5,9,14,19-й і 24-й. (6 циклів)
2. 5-фторурацил + лейковорин високі дози (щотижнево). Цикли повторюються кожні 8 тиж, загалом 4 цикли (32 тиж).
3. LV5FU2 ( режим de Gramont): 5-фторурацил+ лейковорин – 2 дні. (6 циклів)
4. Капецитабін : перорально 2 рази на добу протягом 1-14-го дня. Прийом препарату повторювати кожен 21 день. (8 циклів)

• FOLFOX 4: оксаліплатин – 1-й день , лейковорин – 1-й день, 5-фторурацил – 1-й, 2-й день. Цикли повторюються кожні 2 тижні. (12 циклів)
• mFOLFOX 6: оксаліплатин – 1-й день, лейковорин – 1-й день, 5-фторурацил – 2 дні. (6 циклів)
• FLOX: оксаліплатин – тижні1,3,5 кожного 8- тижневого циклу,

5-фторурацил і лейковорин – щотижнево протягом 6 тиж. Проводяться три

8-тижневі цикли.

• FOLFIRI: іринотекан – 1-й день, 5-фторурацил, лейковорин – 1-й, 2-й день. Цикли повторюються кожні 2 тижні. (до прогресування)
• XELOX: оксаліплатин – 1-й день, капецитабін – з 1 по14 дні. Цикли повторюються кожні 3 тижні. (8 циклів)
• XELIRI: іринотекан – 1-й день, капецитабін – з 2 по 15 дні. Цикли повторюються кожні 3 тижні. (до прогресування)

На даний час широко використовується таргентна терапія. Головним принципом є дія на пухлинні мішені (ферменти, рецептори). Серед таргентних препаратів найбільш ефективними виявилися моноклональні антитіла проти епідермального фактору росту (EGFR) такі як, цетуксимаб (ербітукс) та бевацизумаб (авастин).( ASCO 2005). [5]

Для терапії КРР III неоперабельної та IV стадії захворювання можуть застосовуватися такі хіміопрепарати: 5-фторурацил із лейковорином та без нього, оксаліплатин, іринотекан, капецитабін, ралтитрексед, мітоміцин С, похідні нітрозометилсечовини, цисплатин, топотекан, метотрексат, тегафур.

Рекомендації спостереження пацієнтів з колоректальним раком (ACS, AGA, ASGE, 2006):

1. Хворі на КРР чи рак прямої кишки підлягають ретельній доопераційній діагностиці. У випадках необструктивної пухлини виконується передопераційна колоноскопія. Якщо під час операції не виявлено неоперабельних метастазів, колоноскопія проводиться через 3– 6 міс. після резекції.
2. Хворим на КРР, яким проведено хірургічне лікування, виконується колоноскопія на 1-му році після резекції (або через 1 рік після колоноскопії, що виконувалась для виявлення синхронного ураження товстої кишки).

• Якщо під час колоноскопії, виконаної на 1-му році після оперативного лікування КРР, патології не виявлено, то інтервал перед наступною колоноскопією становить 3 роки. Якщо під час двох послідовних (після резекції) колоноскопій патологічних змін не виявлено, то інтервал перед наступною колоноскопією становить 5 років.
• Слід скорочувати інтервали подальших колоноскопій у хворих, які перенесли хірургічне лікування КРР чи раку прямої кишки, якщо вони мають сімейний анамнез неполіпозного КРР чи аденоми, виявлені під час первинної колоноскопії.
• Після передньої низької резекції при раку прямої кишки проводиться огляд прямої кишки для виявлення рецидиву пухлини з інтервалом 3–6 міс. протягом перших 2 чи 3 років після оперативного лікування. Методи огляду

— ректороманоскопія, сигмоскопія, ректальне ендоскопічне ультразвукове дослідження (ЕУЗД). Рекомендації щодо спостереження осіб з анамнезом колоректальної неоплазії представлені у таб.1.

Щодо рецидивів колоректальних поліпів і раку дані досліджень свідчать про зниження ризику їх розвитку при проведенні ендоскопічної поліпектомії. За результатами 3 досліджень «випадок — контроль» відзначалося зниження смертності на 50–79 % від КРР в оглянутих відділах товстої кишки після ендоскопічної поліпектомії. Також було показано, що після видалення аденом товстої кишки контрольну колоноскопію необхідно проводити не раніше ніж через 3 роки, тому що нові аденоми > 1 см з дисплазією високого ступеня чи ознаками малігнізації виявлялися з однаковою частотою 3,3 % при колоноскопії, яка проводилась через 1 і 3 роки після поліпектомії та тільки через 3 роки.

• УЗД печінки кожні 6 міс. на протязі перших 3 років, далі щорічно на 4-й, 5-й рік після операції. У хворих з високим ризиком рецидиву рекомендується проведення КТ ОГК, ОЧП кожні 6 міс на протязі 3 років.
• Рентгенографія – щорічно протягом 5 років.
• Виявлення РЕА кожні 3-6 міс. Протягом перших 3 років і кожні 6-12 міс. На 4-му і 5-му році, навіть якщо до операції його рівень не був збільшений.

Додатки