Синдром множинних ендокринних неоплазій

Синдром множинних ендокринних неоплазій – Група спадкових захворювань, що характеризуються множинними пухлинними або гіперпластичних ураженнями ендокринних залоз. Клінічні прояви множинних ендокринних неоплазій зумовлені типом синдрому: при МЕН 1 типу у патологічний процес залучаються паращитовидні залози, аденогіпофіз, підшлункова залоза; при МЕН 2А типу – щитовидна залоза та надниркові залози; при МЕН 2В типу – щитовидна залоза, паращитовидні залози, надниркові залози та слизові оболонки. Діагностика множинних ендокринних неоплазій включає проведення генетичних досліджень, лабораторних аналізів, що візуалізують інструментальні дослідження. Лікувальна тактика при множинних ендокринних неоплазія включає хірургічне видалення пухлин залоз.

Терміном «множинні ендокринні неоплазії» (МЕН) в ендокринології поєднують спадкові аутосомно-домінантні синдроми, що протікають з гіперплазією або пухлинами кількох залоз внутрішньої секреції. Найчастіше в синдром множинних ендокринних неоплазій виявляються залучені щитовидна та паращитовидні залози, гіпофіз, надниркові залози, підшлункова залоза, шлунково-кишковий тракт, нервова система. Неоплазія може виявлятися аденоматозом, гіперплазією чи карциноматозом ендокринних залоз.

З урахуванням характерної локалізації неоплазії та основних клінічних симптомокомплексів виділяють МЕН 1 типу (синдром Вермера), МЕН 2А типу (синдром Сиппла), МЕН 2В типу (синдром Горліна).

Характеристика МЕН 1 типу

Компонентами множинних ендокринних неоплазій 1 типу є ураження паращитовидних залоз, гіпофіза, підшлункової залози, рідше – щитовидної залози, надниркових залоз та статевих залоз.

Множинні ендокринні неоплазії 1 типу вперше були описані в 1954 і за автором отримали назву синдрому Вермера. При МЕН 1 типу у 90% випадків розвивається первинний гіперпаратиреоз; у 80% хворих – пухлини підшлункової залози; у 65% спостережень – аденоми гіпофіза. Поразка надниркових залоз може бути представлена ​​гіперплазією або аденомами; щитовидної залози – аденомами, тиреоїдним раком, колоїдним зобом, тиреотоксикозом або хронічним лімфоцитарним тиреоїдитом. Серед рідкісних супутніх порушень зустрічаються ліпоми, поліпи шлунка, рак легені, шванноми, пухлини яєчок та ін.

Причини МЕН 1 типу

Розрізняють спорадичні та спадкові форми множинних ендокринних неоплазій 1 типу.

У більшості випадків МЕН 1 типу є генетично детермінованою патологією з аутосомно-домінантним типом спадкування. Вважається, що множинні ендокринні неоплазії типу 1 пов’язані з успадкуванням локусу llql3 на XI хромосомі. При спадкових формах мають місце мутації як і гермінативних, і у соматичних клітинах; при спорадичних – лише у соматичних клітинах. Враховуючи можливість розвитку неоплазії нейроектодермальних клітин, передбачається патогенетичний зв’язок МЕН-синдромів із спорідненими ектопічними гормональними синдромами.

При множинних ендокринних неоплазія 1 типу не всі ознаки захворювання можуть проявлятися однаково. Всі три компоненти МЕН 1 типу виявляються лише у третині випадків.

Симптоми МЕН 1 типу

Раннім проявом множинних ендокринних неоплазій 1 типу в більшості випадків є гіперпаратиреоз, який зазвичай розвивається у віці 25-30 років. У початковому періоді хворих турбує знижений апетит, нудота, схуднення, запори, іноді – ниркові кольки, зумовлені відходженням солей та дрібних конкрементів. Стадія розгорнутої симптоматики протікає з м’язовою слабкістю у проксимальних відділах кінцівок, болями в кістках, зниженням пам’яті, депресивними станами, полідипсією та поліурією. У поодиноких випадках гіперпаратиреоз при множинних ендокринних неоплазіях 1 типу супроводжується розвитком судом та коматозного стану.

В цілому гіперпаратиреоз при МЕН 1 типу має більш м’який перебіг у порівнянні з первинним гіперпаратиреозом: вкрай рідкісні випадки хондрокальцинозу, ободкового кератиту, кальцифікації вушних раковин та ін.

Аденоми гіпофіза при множинних ендокринних неоплазія 1 типу можуть бути представлені пролактиномами, соматотропіномами, кортикотропіномами. Наявність пролактиноми призводить до розвитку гіперпролактинемічного гіпогонадизму: дисменореї, галактореї, безплідності (у жінок); статевих розладів, гінекомастії – у чоловіків. Соматотропіноми супроводжуються акромегалією, стійкими головними болями, міастенією, зниженням пам’яті тощо; кортикотропіноми викликають розвиток хвороби Іценко-Кушинга, рідше – гіпопітуїтаризму. При множинних ендокринних неоплазія типу 1, як правило, виявляються пухлини підшлункової залози: інсуліноми, гастриноми, віпоми, вкрай рідко – глюкагономи, соматостатиноми та ін.

Інсуліноми нерідко бувають множинними; у 3-6% випадків – злоякісними. Клінічні прояви інсуліноми зумовлені розвитком гіпоглікемічного синдрому. Другий за частотою пухлиною підшлункової залози при множинних ендокринних неоплазія 1 типу є гастринома, що супроводжується розвитком синдрому Золлінгера-Еллісона. Віпома – гормонально-активна пухлина АПУД-системи, що секретує надлишкові кількості вазоактивного інтестинального поліпептиду; викликає постійну або інтермітує діарею, стеаторею, гіпотонію, шкірні висипання, зневоднення.

Діагностика МЕН 1 типу

Достовірна діагностика множинної ендокринної неоплазії 1 типу полягає в виявленні щонайменше 2-х компонентів даного синдрому. Лабораторні зміни можуть включати збільшення рівня іонізованого кальцію, гіпофосфатемію, підвищення рівня паратиреоїдного гормону, інсуліну, пролактину, СТГ, гастрину та ін. рентгенографія турецького сідла, КТ чи МРТ головного мозку; УЗД та ультрасонографія підшлункової залози.

Для оцінки ступеня вторинних уражень внутрішніх органів при множинних ендокринних неоплазія 1 типу досліджується розширена біохімія крові (глюкоза, лужна фосфатаза, електроліти, креатинін, сечовина, залишковий азот та ін.); проводяться проби сечі по Зимницькому та Сулковичу; виконується УЗД нирок, екскреторна урографія; ЕКГ, фіброгастродуоденоскопія; денситометрія, рентгенографія пальців рук, довгих трубчастих кісток та ін.

Лікування МЕН 1 типу

При множинних ендокринних неоплазія 1 типу лікування зазвичай починають з видалення околощитовидних залоз (паратиреоїдектомії); потім проводять видалення пухлин підшлункової залози (енуклеацію, резекцію головки підшлункової залози, дистальну резекцію, панкреатодуоденальну резекцію тощо). При злоякісному характері пухлин показано післяопераційну хіміотерапію.

Відносно аденом гіпофіза, що входять до синдрому множинних ендокринних неоплазій 1 типу, може робитися аденомектомія, проводитися лікарська або дистанційна променева терапія.

Характеристика МЕН 2А та 2В типів

Синдром множинних ендокринних неоплазій 2А типу включає медулярну карциному щитовидної залози, феохромоцитому та гіперпаратиреоз. Захворювання описано у 1959 р. Дж. Сіпплом, у зв’язку з чим у літературі також позначається як синдром Сіппла.

При множинних ендокринних неоплазіях 2В типу (синдром Горліна), крім зазначених вище компонентів, мають місце невриноми слизових оболонок, нейропатії та патологія опорно-рухового апарату.

Причини МЕН 2А та 2В типів

Етіологія синдромів МЕН 2 типу пов’язана з аутосомно-домінантним успадкуванням мутації RET-протоонкогену у X хромосомі, в ділянці 10р11.2. У хворих з МЕН 2А типу мутації зачіпають кодони 609, 618, 620 та 634 в екзоні 10 та кодони 768 та 804 в екзоні 11; при МЕН 2В типу – 918 кодон екзону 11. Мутації RET-протоонкогену викликають його активацію, що обумовлює неконтрольоване клітинне зростання та неопластичну трансформацію.

Множинні ендокринні неоплазії 2 типу зустрічаються із частотою 1-10 випадків на 100 тис. населення.

Симптоми МЕН 2А та 2В типів

До ранніх проявів множинної ендокринної неоплазії типу 2А відноситься медулярний рак щитовидної залози, що виходить з парафолікулярних клітин і секретує кальцитонін. Симптоматика мізерна; у третині випадків може відзначатися діарея та карциноїдний синдром, пов’язаний з продукцією пухлиною вазоактивних пептидів (гістаміну, серотоніну, простагландинів). Ще рідше карцинома щитовидної залози секретує АКТГ, спричиняючи розвиток синдрому Іценка-Кушинга. Найчастіше медулярний рак щитовидної залози виявляється під час обстеження пацієнтів щодо вузлового зоба.

Феохромоцитома при множинні ендокринної неоплазії 2А типу виявляється у половини хворих, зазвичай вже після пухлинного ураження щитовидної залози. Феохромоцитома, як правило, супроводжується помірною транзиторною або постійною артеріальною гіпертензією, загальною слабкістю, гіпергідрозом, гіперсалівацією, поліурією. При кризовому перебігу феохромоцитоми висока ймовірність фібриляції шлуночків, гострої серцевої недостатності, набряку легень, геморагічного інсульту.

Ознаками гіперпаратиреозу при синдромі множинних ендокринних неоплазій 2А типу можуть бути зниження апетиту, нудота, біль в епігастрії, ниркові кольки. МЕН 2А типу може протікати у поєднанні з первинним амілоїдозом шкіри або хворобою Гіршпрунгу.

При синдромі множинних ендокринних неоплазій 2В типу до медулярної карциноми щитовидної залози, феохромоцитоми та гіперпаратиреозу додається розвиток патології опорно-рухового апарату та множинних неврином слизових оболонок.

Пацієнти з множинними ендокринними неоплазіями 2В типу мають марфаноподібну зовнішність; у них часто зустрічається викривлення хребта, лійкоподібна деформація грудної клітки, кінська стопа, арахнодактилія, вивихи стегнових кісток. Невриноми частіше локалізуються мовою, слизових губ, щік, ШКТ. Вони представляють безболісні біло-рожеві вузлики розміром 1-3 мм. З боку системи травлення можуть відзначатися діарея, запори, мегаколон.

Діагностика МЕН 2А та 2В типів

Виявлення окремих компонентів багатьох ендокринних неоплазій 2 типу будується на принципах діагностики відповідних захворювань.

У процесі обстеження проводиться УЗД та сцинтиграфія надниркових залоз та щитовидної залози, визначення рівня кальцію крові та гормонів (тиреоглобуліну, кальцитоніну, АКТГ, катехоламінів, паратгормону). Генетичний скринінг дозволяє виявити мутацію RET-протоонкогену.

Лікування МЕН 2А та 2В типів

При синдромі множинних ендокринних неоплазій 2 типу лікування передбачає першочергове видалення феохромоцитоми – односторонню або двосторонню адреналектомію. При двосторонньому видаленні надниркових залоз для профілактики хронічної недостатності надниркових залоз потрібна постійна замісна глюко- і мінералокортикоїдна терапія.

Наступним етапом виконується тиреоїдектомія з лімфодиссекцією. У післяопераційному періоді для корекції післяопераційного гіпотиреозу призначаються препарати тироксину. У разі неоперабельної карциноми щитовидної залози проводиться хіміотерапія.

Хірургічна тактика щодо гіперпаратиреозу при множинних ендокринних неоплазіях 2 типу може передбачати субтотальну паратиреоїдектомію, у деяких випадках – тотальне видалення навколощитовидних залоз з аутотрансплантацією паратироїдної тканини у м’яз передпліччя.

Генетичний скринінг та динамічний нагляд пацієнтів з множинними ендокринними неоплазиями 1 типу дозволяють виявляти та контролювати перебіг синдрому, що значно покращує прогноз при даній патології. При множинних злоякісних пухлинах підшлункової залози прогноз набагато гірший.

При синдромі множинних ендокринних неоплазій 2-го типу прогноз також несприятливий, багато в чому визначається операбельністю та метастазуванням раку щитовидної залози та феохромоцитоми.