Синдром тестикулярної фемінізації (Морріса)

Синдром тестикулярної фемінізації (Синдром Морріса) – Спадкове захворювання, що характеризується розвитком жіночих статевих ознак за наявності чоловічого каріотипу (XY). Симптоми цієї патології мають широкий спектр вираженості – від фенотипно повноцінної жінки до повноцінного чоловіка з цілим рядом проміжних варіантів, на чому побудована класифікація даного стану. Діагностика синдрому тестикулярної фемінізації проводиться на підставі результатів гінекологічного чи урологічного огляду, ультразвукових досліджень органів малого тазу, вивчення каріотипу та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цього захворювання немає, поліпшення якості життя хворих застосовуються різноманітні хірургічні втручання.

Синдром тестикулярної фемінізації – генетичне захворювання, що вражає осіб з чоловічим каріотипом і призводить до розвитку у них різноманітних за вираженістю жіночих статевих ознак до повної фемінізації. Порушення подібного типу реєструвалися давно, відразу після відкриттів хромосомних основ статі та досліджень каріотипу, але це захворювання вперше описав американський гінеколог Джон Морріс у 1953 році. Він вивчив відомих на той момент (понад 80) пацієнтів із чоловічим псевдогермафродитизмом і виявив ряд сімейних випадків, що дозволило йому визначити синдром тестикулярної фемінізації як X-зчеплене рецесивне спадкове захворювання.

У деяких джерелах цю патологію можна знайти під назвою синдром Морріса. На даний момент встановлено, що зустрічність синдрому тестикулярної фемінізації становить приблизно 1 випадок на 20-60 тисяч новонароджених чоловічої статі, проте частота носія патологічного гена серед жінок невідома. Дане захворювання є причиною майже 20% випадків чоловічого псевдогермафродитизму і зумовлює помітну частку всіх різновидів первинної аменореї.

Дослідження в галузі сучасної генетики дозволили виявити молекулярно-генетичні механізми синдрому тестикулярної фемінізації – такими виявились мутації гена AR, локалізованого на X-хромосомі. Продуктом експресії даного гена є білок-рецептор до тестостерону та його метаболітів (в основному дигідротестостерону), наявність якого і забезпечує реакцію організму на чоловічі статеві гормони. На сьогоднішній день виявлено понад 300 різних типів мутацій гена AR, що призводять до синдрому тестикулярної фемінізації. Всі вони мають рецесивний характер, тому жінки (за каріотипом), які мають гомологічну Х-хромосому, можуть виступати тільки як носій і передавати це захворювання своїм синам з ймовірністю 50%.

Через порушення в структурі гена AR білок-рецептор, що ним кодується, виходить дефектним, залежно від типу мутацій його реакція на вплив тестостерону і подібних з ним сполук змінюється. При найбільш тяжкому перебігу синдрому тестикулярної фемінізації рецептор стає зовсім нездатним взаємодіяти з чоловічими статевими гормонами, тому клітини організму втрачають до них чутливість, зберігаючи її до естрогенів (переважно до естрадіолу). Це призводить до розвитку організму повністю за жіночим типом за наявності та функціонування яєчок. Деякі інші типи синдрому тестикулярної фемінізації обумовлені збереженням чутливості до тестостерону, але вкрай низькому рівні, що стає причиною широкого спектра клінічних проявів. Активність клітин Сертолі, що виділяють тестостерон, за будь-якої форми синдрому тестикулярної фемінізації зберігається і може бути навіть дещо підвищена.

Крайня форма синдрому тестикулярної фемінізації має наступний патогенез – ще на етапі ембріонального розвитку через відсутність впливу тестостерону через нечутливість до нього організму відбувається формування жіночих статевих органів. Утворюється сліпа піхва, розщеплена мошонка стає великими статевими губами, зачатки фалоса – клітором. На етапі статевого дозрівання також повністю відсутня реакція клітин на тестостерон, тому при синдромі тестикулярної фемінізації (повний тип) тканини організму зазнають впливу лише жіночих статевих гормонів. Ця обставина призводить до формування виражених вторинних статевих ознак – пишних грудей, «модельних» форм, розподілу жирової клітковини за жіночим типом, тонким голосом. Однак менструації і, тим більше, можливість вагітності у цьому випадку повністю виключені, оскільки у хворих відсутня матка та необхідні для менструального циклу гормональні фактори.

Синдром тестикулярної фемінізації характеризується широким спектром вираженості проявів і різновидів захворювання, їх систематизації було розроблено спеціальна класифікація даної патології. Насамперед, усі форми цього стану поділяються на дві групи – повні та неповні. Повна форма синдрому тестикулярної фемінізації виникає за повної відсутності чутливості організму до тестостерону і характеризується повноцінним жіночим фенотипом. Зазвичай народжується здорова дівчинка, яка, на перший погляд, не має жодних відхилень у розвитку. З початком статевого дозрівання такі хворі нерідко стають дуже гарними (з «модельною зовнішністю») через превалюючий вплив естрогенів. Однак при цьому у них відсутнє оволосіння в ділянці пахвових западин і на лобку, не настає менархе – найчастіше саме аменорея у віці 14-16 років стає приводом для звернення до лікаря, де в рамках гінекологічного дослідження виявляється синдром тестикулярної фемінізації.

Неповна форма синдрому тестикулярної фемінізації характеризується набагато різноманітнішою клінічною картиною. Як правило, причиною цієї форми патології виступають дефекти рецепторів до тестостерону, що не призводять до повної втрати чутливості, а лише до її значного зниження чи порушення. Відповідно до класифікації, прийнятої 1996 року, виділяють п’ять основних форм чи ступенів неповного синдрому тестикулярної фемінізації:

1. 1-й ступінь (чоловічий тип) характеризується типово чоловічим фенотипом без будь-яких відхилень. У вкрай поодиноких випадках може спостерігатися високий голос та ознаки гінекомастії у підлітковому віці. При цьому практично завжди порушені процеси сперматогенезу, тому у хворих на цей тип синдрому тестикулярної фемінізації спостерігається чоловіче безпліддя.

2. 2-й ступінь (переважно чоловічий тип) – даний варіант захворювання проявляється більш вираженими порушеннями вірилізації та формування статевих органів, хоча фенотипно хворі є чоловіками. У них часто виявляється гіпоспадія, можливий розвиток мікропенісу або поєднання цих ознак. Пацієнти з цим варіантом синдрому тестикулярної фемінізації нерідко мають гінекомастію та нерівномірне відкладення підшкірної жирової клітковини.

3. 3-й ступінь (амбівалентний тип) – характеризується вираженим зменшенням статевого члена, що стає схожим на клітор. Мошонка розділена настільки, що її половини нагадують великі статеві губи, часто спостерігається гіпоспадія, крипторхізм. При цьому тип синдрому тестикулярної фемінізації також відзначається розширення таза, гінекомастія, відносно вузькі плечі.

4. 4-й ступінь (переважно жіночий тип) – при цій формі синдрому тестикулярної фемінізації хворі є жінками за своїми фенотиповими ознаками, проте їхній клітор часто гіпертрофований, урогенітальний синус формує коротку сліпу піхву. Нерідко при цьому варіанті захворювання спостерігається таке порушення, як зрощення статевих губ.

5. 5-й ступінь (жіночий тип) – хворі на цю форму синдрому тестикулярної фемінізації фенотипно є жінками, практично ніяких ознак вірилізації у них не виявляється за винятком дещо збільшеного розміру клітора. У період статевого дозрівання може збільшуватися ще більше, досягаючи розмірів мікропениса.

У хворих на синдром тестикулярної фемінізації також часто виникають пахвинні грижі через порушення прохідності яєчок по пахвинному каналу. Ускладненнями гіпоспадії можуть бути різноманітні запальні процеси у сечовидільній системі (уретрити, пієлонефрити). Крипторхізм загрожує в майбутньому злоякісним переродженням тканин яєчка, що є найважчим ускладненням захворювання.

Основними методами діагностики цього стану є гінекологічний чи урологічний огляд, ультразвукове дослідження, вивчення спадкового анамнезу, молекулярно-генетичний аналіз та визначення рівня статевих гормонів. Найперше вдається діагностувати неповні форми синдрому тестикулярної фемінізації 2-5 ступенів, оскільки порушення у будові статевих органів помітні вже за народження дитини. Під час огляду лікар-неонатолог може запідозрити наявність генетичного захворювання та призначити додаткові уточнюючі дослідження. Поєднання таких вад розвитку з нормальним або навіть підвищеним рівнем тестостерону в крові та крипторхізмом свідчить про наявність синдрому тестикулярної фемінізації.

Неповна форма захворювання 1 ступеня та повний тип патології в більшості випадків визначаються набагато пізніше. Приводом для звернення чоловіків (за своїми фенотиповими ознаками) із синдромом тестикулярної фемінізації до фахівців часто є підозра на безплідність. Аналіз сперми при цьому виявляє азооспермію, в анамнезі хворого є крипторхізм (нерідко усунений оперативним шляхом), пахові грижі. Підтвердити наявність синдрому тестикулярної фемінізації у разі можливо лише з допомогою генетичної діагностики. Повна форма захворювання найчастіше діагностується у 14-15 років, коли дівчата звертаються до фахівця через відсутність менструацій. При гінекологічному огляді у них визначається «сліпе», закрите у верхній третині піхву, ультразвукові дослідження виявляють відсутність матки та її придатків. При цьому можуть виявлятися насінники, що знаходять на різних етапах спуску в мошонку – розташовані в межах черевної порожнини, пахового каналу, зрідка в статевих губах.

Концентрація тестостерону при синдромі тестикулярної фемінізації відповідає рівню здорового чоловіка чи навіть трохи перевищує його. При цьому кількість естрогенів не досягає нижньої позначки норм для дівчат аналогічного віку. Вивчення спадкового анамнезу може виявити ознаки Х-зчепленої передачі захворювання. Молекулярно-генетична діагностика синдрому тестикулярної фемінізації провадиться лікарем-генетиком за допомогою автоматичного секвенування послідовності гена AR або інших методик. Можливе також виявлення носійства патологічної форми гена у здорових жінок та пренатальна діагностика цього захворювання.

Лікування синдрому тестикулярної фемінізації повного типу часто обмежується простим видаленням сім’яників із подальшою корекцією гормонального фону (при необхідності). Це потрібно для профілактики семіноми та інших форм злоякісного переродження тканин яєчка. Такі хворі, які з дитинства виховуються як дівчатка, після постановки діагнозу можуть потребувати психологічної допомоги. Терапія синдрому тестикулярної фемінізації неповного типу характеризується великою кількістю пластичних операцій для відтворення звичного вигляду статевих органів, грудей, оптимального функціонування сечовидільної системи. Хворі з будь-якою формою цього захворювання безплідні, що часто вимагає допомоги психологів.

Прогноз синдрому тестикулярної фемінізації щодо виживання хворих досить сприятливий – за повної форми патології хворі можуть прожити нормальне життя жінки, маючи при цьому чоловічий каріотип. Неповні форми при правильно проведеній хірургічній корекції порушень і вад розвитку найчастіше також не призводять до тяжких та життєзагрозних ускладнень. Особливо високу загрозу при синдромі тестикулярної фемінізації становить рак яєчок у разі крипторхізму, тому його необхідно усувати – виведенням насінників у мошонку (при чоловічому фенотипі) або видаленням залоз (у разі жіночого фенотипу).

Профілактика синдрому тестикулярної фемінізації проводиться за допомогою генетичного виявлення носійства патологічного гена при обтяженому спадковому анамнезі та у разі підтвердження – пренатальною діагностикою цієї патології.