Синдром Сіппла

Синдром Сіппла – це спадкове захворювання, яке проявляється поєднанням медулярного раку щитовидної залози, феохромоцитоми, первинного гіперпаратиреозу. Він виникає при мутації RET, яка передається аутосомно-домінантним механізмом. Симптоми хвороби: пухлинне утворення на передній поверхні шиї, утруднення при ковтанні та диханні, симпатоадреналові кризи, порушення обміну кальцію. Діагностика включає генетичне тестування, КТ, МРТ та сцинтиграфію для виявлення пухлин, аналізи крові на гормони та електроліти. Лікування хірургічне видалення гормонально активних пухлинних утворень.

Множинна ендокринна неоплазія (МЕН) – група спадкових синдромів з аутосомно-домінантним типом спадкування. Вони проявляються доброякісними чи злоякісними пухлинами у двох і більше залозах внутрішньої секреції. Виділяють 3 різновиди синдрому МЕН, які відрізняються за типом генетичної мутації та характером ураження внутрішніх органів. Синдром Сіппла – МЕН 2А типу, який названий на честь американського лікаря J. Sipple, який описав типову клінічну картину патології у 1961 році.

Синдром Сиппла виникає при мутаціях гена на 10 хромосомі в локусі 10q11.2. Ця ділянка генетичного коду відповідає за утворення глікопротеїну RET – білка, що належить до класу рецепторів тирозинкінази. Ген містить 21 екзон і велику кількість кодонів, RET-мутації можуть виникати у будь-якому з них. Хвороба Сиппла переважно зумовлена ​​гермінативними мутаціями в 634 кодоні 11-го екзону, але не виключені аномалії в інших відділах гена.

Захворювання має спадковий сімейний характер, тип успадкування – аутосомно-домінантний. Синдром Сіппла проявляється у кожному поколінні з однаковою частотою у чоловіків та жінок. У сучасній генетиці описано близько 1000 сімейних ліній МЕН 2А. Загальна частота патології популяції вкрай низька – 1 випадок на 2 млн. населення. Спорадичні варіанти синдрому, спричинені спонтанними мутаціями de novo, практично не зустрічаються.

Білок RET – трансмембранний рецептор, який необхідний передачі сигналів всередину клітин. Речовина бере участь у освіті та розвитку нервових клітин, у тому числі нейронів кишечника та вегетативного відділу нервової системи. Нормальна конфігурація та стабільний рівень цього протеїну необхідні для правильної роботи внутрішніх органів. Також RET бере участь у розвитку нирок, утворенні сперматозоїдів.

Протеїн відноситься до класу протоонкогенів, тому під дією мутацій він набуває онкогенного потенціалу і сприяє зростанню злоякісних пухлин. Білки RET функціонують у тканинах, які утворені з нервового гребінця: парафолікулярних клітинах щитовидної залози, мозковому шарі надниркових залоз, що пояснює типові локалізації ендокринних новоутворень при синдромі Сиппла.

Основна ознака синдрому Сиппла – медулярний рак щитовидної залози (МРЩЗ), який спостерігається у 97-100% пацієнтів. Пухлина може виникати у будь-якому віці. Кілька років патологія протікає латентно, визначається випадково у вигляді вузла щитовидної залози, що пальпується. Згодом новоутворення збільшується у розмірах, деформує контур шиї. Пухлина здавлює сусідні органи, тому пацієнти скаржаться на ядуху, проблеми при ковтанні, відчуття кома в горлі.

Феохромоцитома – пухлина надниркових залоз, що виділяє катехоламіни, виникає у 50% хворих. Від спорадичних новоутворень її відрізняє розвиток у ранньому віці, двостороння поразка, менш інтенсивна клінічна картина. Стан проявляється підвищенням артеріального тиску, симпатоадреналовими кризами – епізодами тахікардії, прискореного дихання, сильних головних болів та болів у животі. Напади супроводжуються занепокоєнням, страхом смерті.

Первинний гіперпаратиреоз розвивається у 20-30% пацієнтів із синдромом Сиппла. Він обумовлений множинними аденомами у паращитовидних залозах. На відміну від синдрому МЕН 1, патологія протікає у доброякісній формі. У більшості пацієнтів гіперпаратиреоз не викликає клінічних симптомів, визначається лише при прицільному дослідженні крові на електроліти та гормони. У деяких пацієнтів визначають безсимптомні камені сечовидільної системи.

У 10-20% випадків МЕН 2А супроводжується шкірним амілоїдозом, для якого характерні сверблячі папули в міжлопатковій зоні, на розгинальних поверхнях кінцівок. До рідкісних проявів синдрому Сиппла відносять хворобу Гіршпрунга – відсутність нервових вузлів у товстій кишці, що виникає у 2-5% хворих. Захворювання порушує перистальтику кишечника, маніфестує у ранньому віці хронічними запорами.

Медулярний рак відрізняється швидким прогресуванням та агресивним перебігом, ранньою появою метастазів у лімфатичних вузлах, печінці, легенях та органах середостіння. Найчастіше захворювання супроводжується ознаками ектопічної продукції АКТГ, простагландинів, серотоніну та калікреїнів. Надмірна секреція цих речовин викликає карциноїдний синдром: припливи жару до обличчя, тривала виснажлива діарея, сильні спазми в животі.

Гіпертензивні кризи при феохромоцитомі загрожують розвитком гострого інфаркту міокарда, набряку легень, геморагічного інсульту, крововиливу в сітківку ока. Тривалий гіперпаратиреоз стає причиною остеопорозу, патологічних переломів. Надлишок кальцію в крові провокує фіброзно-кістозний остеїт, гіперкальціємічний криз, порушення серцевого ритму.

Синдром Сиппла підозрюють у пацієнтів із двосторонньою феохромоцитомою та злоякісними пухлинами щитовидної залози. Таких хворих після консультації ендокринолога направляють до лікаря-генетика для спеціального обстеження. Основний критерій встановлення діагнозу – позитивний результат генетичного тестування на мутацію RET. Для отримання повної картини захворювання застосовуються діагностичні методи:

• Комп’ютерна томографія. КТ щитовидної залози та надниркових залоз – інформативний метод діагностики ділянок гіперплазії та новоутворень. За його допомогою оцінюють розміри, локалізацію, ознаки інвазивного пухлинного росту. Для візуалізації феохромоцитоми додатково застосовують МРТ органів заочеревинного простору.
• Сцинтиграфія ЩЗ. Сканування з міченими ізотопами необхідні для функціональної діагностики – візуалізації ділянок щитовидної залози та паращитовидних залоз, що секретують біоактивні речовини у надлишкових кількостях. За результатами дослідження визначають пухлинні утворення, які потребують негайного хірургічного лікування.
• Лабораторні дослідження. Усім пацієнтам із синдромом Сиппла показані аналізи крові на рівень паратгормону, базального та стимульованого кальцитоніну. Феохромоцитому підтверджують при підвищенні кількості метанефрину та норметанефрину в сечі. Аналіз на електроліти при гіперпататиреозі показує підвищення рівня кальцію та фосфору в крові.

При підтверджених випадках синдрому Сиппла у сім’ї вагітним жінкам рекомендується антенатальна діагностика для раннього виявлення можливої ​​мутації у плода. З цією метою призначається біопсія ворсин хоріону або амніоцентез для одержання клітин навколоплідних вод. Якщо для настання вагітності використовують протокол ЕКЗ, до пересадки ембріонів виконується передімплантаційна генетична діагностика.

Диференційна діагностика

При постановці діагнозу синдром Сиппла диференціюють із синдромом Горліна (МЕН 2В), для якого характерний МРЩЗ у поєднанні з феохромоцитомою, але без гіперпаратиреозу. Відсутність у пацієнта гангліоневром слизових оболонок та ШКТ свідчить на користь хвороби Сиппла. Наявність онкопатології щитовидної залози дає змогу виключити синдром Вермера (МЕН 1). При ізольованому раку ЩЗ необхідно пам’ятати про можливість спорадичного виникнення пухлини.

Патогенетична медикаментозна терапія МЕН 2А відсутня. Пацієнтам із синдромом Сиппла проводять одну або кілька операцій для видалення пухлинних утворень. Після хірургічного лікування нормалізується гормональне тло, знижується частота небезпечних ускладнень МЕН. Тактика запровадження хворого підбирається індивідуально за результатами лабораторно-інструментального обстеження. У практичній хірургії застосовують такі види оперативних втручань:

Після хірургічного висічення щитовидної залози потрібна замісна терапія, щоб підтримувати стабільний рівень тиреоїдних гормонів у крові та уникнути післяопераційних ускладнень. Пацієнти із хворобою Сиппла довічно перебувають під динамічним наглядом, щорічно проходять дослідження гормонів та електролітів, щоб виключити рецидиви пухлини та інші негативні наслідки синдрому МЕН.

Результат синдрому Сипппла визначається наявністю віддалених метастазів раку ЩЗ, ступенем тяжкості гормональних порушень, спричинених феохромоцитомою. Прогноз щодо сприятливий при ранній діагностиці захворювання та видаленні щитовидної залози до розвитку термінальної стадії онкопатології. Профілактика полягає у генетичному консультуванні сім’ї пробанда, своєчасному виявленні МЕН у інших родичів та проведенні превентивних заходів.